EPIC-ATTR: Studie k vyhodnocení účinku Eplontersen na snížení transthyretinu a dlouhodobou bezpečnost u čínských subjektů s transthyretinovou amyloidní kardiomyopatií (EPIC-ATTR)

Kritéria pro zařazení:

1. Musí dát písemný informovaný souhlas (podepsaný a datovaný) a všechna oprávnění vyžadovaná místními zákony a být schopen splnit všechny požadavky studie.
2. 20 až 90 let (včetně).

3. Samice: musí být netěhotné a nekojící a buď:

   1. chirurgicky sterilní (např. tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie);
   2. postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců spontánní amenorey u žen ve věku > 55 let nebo, u žen ≤ 55 let, 12 měsíců spontánní amenorey bez alternativní lékařské příčiny a hladiny FSH v postmenopauzálním rozmezí pro zúčastněnou laboratoř) ;
   3. abstinent* nebo,
   4. pokud se účastníte pohlavního styku s potenciálem otěhotnět, souhlaste s použitím 1 vysoce účinné antikoncepční metody od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do alespoň 24 týdnů po poslední dávce studijní intervence (eplontersen nebo placebo).

   Muži musí být chirurgicky sterilní nebo abstinentní*; pokud se účastní pohlavního styku se ženou ve fertilním věku, musí účastnice používat přijatelnou antikoncepční metodu od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do alespoň 24 týdnů po poslední dávce studijní intervence.

   Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, jako jsou implantáty, injekční přípravky, hormonální metody atd.

   *Abstinence je přijatelná pouze jako skutečná abstinence, tj. pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody), prohlášení o abstinenci po dobu trvání zkoušky a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

4. Ochota nechat se před podáním studijní intervence geneticky testovat na mutace v genu TTR, pokud tak nebylo provedeno dříve.
5. Depozita amyloidu v srdeční nebo nekardiální tkáni potvrzená barvením Kongo Red (nebo ekvivalentní) NEBO techneciovou scintigrafií (kyselina 99mTc-3,3-difosfono-1,2 propanodikarboxylová [DPD-Tc], 99mTc-pyrofosfát [PYP-Tc] nebo 99mTc-hydroxymethylendifosfonát [HMDP-Tc]) se stupněm 2 nebo 3 vychytávání srdcem v nepřítomnosti abnormálního poměru lehkých řetězců, centrálně potvrzeno.
6. Tloušťka enddiastolického interventrikulárního septa > 12 mm na screeningovém echokardiogramu.

7. Lékařská anamnéza HF sekundárního k dědičnému nebo divokému typu ATTR-CM s alespoň:

   1. předchozí hospitalizace pro HF, která může zahrnovat hospitalizaci pro arytmii nebo umístění kardiostimulátoru/implantabilního kardioverteru defibrilátoru, popř.
   2. příznaky a známky objemového přetížení nebo zvýšeného intrakardiálního tlaku, které vyžadují léčbu jinými diuretiky než antagonisty mineralokortikoidních receptorů pro klinickou stabilizaci.
8. Screening NT-proBNP ≥ 600 pg/ml (≥ 1200 pg/ml pro účastníky s fibrilací síní) centrální laboratoří.
9. New York Heart Association (NYHA) třída I-III.
10. Vzdálenost 6 minut chůze ≥ 100 metrů.
11. Pokud je na lékařské léčbě srdečního selhání na stabilním dávkovacím režimu po dobu alespoň 2 týdnů před randomizací.
12. Ochota dodržovat suplementaci vitaminu A podle protokolu.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Akutní koronární syndrom, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, TIA, koronární revaskularizace, implantace srdečního přístroje, oprava srdeční chlopně nebo velký chirurgický zákrok do 3 měsíců před nebo během screeningu.
2. Hospitalizace nebo urgentní návštěva na pohotovosti/pohotovosti pro zhoršení srdečního selhání s datem propuštění do 4 týdnů před nebo během screeningu.
3. Nekontrolovaná hypertenze (systolický TK > 160 mmHg nebo diastolický TK > 100 mmHg).
4. Nekontrolovaná klinicky významná srdeční arytmie podle hodnocení zkoušejícího (např. bez kardiostimulátoru, i když je indikováno).
5. Závažné nekorigované onemocnění srdečních chlopní.
6. Kardiomyopatie, která není primárně způsobena ATTR-CM, například kardiomyopatie v důsledku hypertenze, chlopenní choroby nebo ischemické choroby srdeční.

7. Screening laboratorních výsledků následujícím způsobem nebo jakékoli jiné klinicky významné abnormality ve screeningových laboratorních hodnotách, které by způsobily, že účastník není vhodný pro zařazení, podle hodnocení zkoušejícího.

   1. Alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza (ALT/AST) > 2,0 × ULN.
   2. Celkový bilirubin ≥ 2,0 × ULN (účastníci s celkovým bilirubinem ≥ 2,0 × ULN mohou být zařazeni do studie, pokud je zvýšený pouze nepřímý bilirubin, ALT/AST není vyšší než ULN a je známo, že mají Gilbertovu chorobu NEBO pokud podle názoru zkoušejícího, abnormalita bilirubinu není považována za klinicky významnou, až do řádného sledování s místním specialistou a projednání s Medical Monitor).
   3. Trombocyty < 125 × 109/l.
   4. Poměr bílkovin a kreatininu v moči (UPCR) ≥ 750 mg/g. V případě UPCR nad touto prahovou hodnotou může být nezpůsobilost potvrzena opakovaným náhodným spotem UPCR UPCR ≥ 750 mg/g.
   5. Pozitivní test na krev (včetně stop) při analýze moči, který je následně potvrzen mikroskopií moči ukazující > 5 červených krvinek na vysoce výkonné pole a souvisí s glomerulopatií. U žen musí být toto vylučovací kritérium hodnoceno mimo menstruační období. Pokud podle názoru zkoušejícího není hematurie považována za související s glomerulopatií, účastník může být považován za způsobilého, dokud nebude náležitě sledován a projednán s lékařským monitorem. Účastníci s anamnézou rakoviny močového měchýře museli být léčeni s kurativním záměrem a během předchozích 5 let se u nich nevyskytla recidiva.
   6. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 při screeningu (CKD EPI vzorec [Levey et al. 2009]). Pokud se má za to, že eGFR je podhodnocená, lze pro potvrzení použít rovnici CKD EPI kreatinin-cystatin C (Inker et al. 2012).
   7. Abnormální testy funkce štítné žlázy s klinickým významem podle úsudku zkoušejícího.
   8. Hladina sérového retinolu při screeningu < Dolní hranice normálu (LLN) (toto kritérium se nevztahuje na pacienty s ATTRv-CM se známou mutací na pozici 84 [např. Ile84Ser]).
   9. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 %.
8. Monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS) a/nebo změny v poměru FLC imunoglobulinu, pokud biopsie tuku, kostní dřeně nebo srdce nepotvrdí nepřítomnost lehkého řetězce a přítomnost TTR proteinu hmotnostní spektrometrií nebo imunoelektronovou mikroskopií. Pro účastníky s CKD a bez přítomnosti monoklonálního proteinu v krvi a moči je přijatelný poměr FLC 0,26 až 2,25. Výsledky odlišné od výsledků mohou být prodiskutovány s místním hematologem, zkoušejícím a lékařským monitorem, pokud rizika spojená s biopsií převažují nad přínosy.
9. Aktivní infekce vyžadující systémovou antivirovou nebo antimikrobiální léčbu, která nebude dokončena před 1. dnem studie.
10. Známá anamnéza nebo pozitivní test na HIV (prokázané pozitivními testy na HIV protilátky), hepatitidu C (prokázané pozitivními testy na HCV protilátky a HCV RNA) nebo hepatitidu B (prokázané pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B) .
11. Krvácení v anamnéze, diatéza nebo koagulopatie (např. cirhóza jater, hematologická malignita, syndrom antifosfolipidových protilátek, vrozené poruchy, jako je hemofilie A, B a von Willebrandova choroba).
12. Pokud dostáváte perorální antikoagulancia (kromě antagonistů vitaminu K), dávka musí být stabilní po dobu 4 týdnů před první dávkou studijní intervence a během studie musí být prováděno pravidelné sledování podle klinické praxe. Pokud účastník dostává antagonisty vitaminu K (např. warfarin), INR by mělo být v terapeutickém rozmezí, jak stanovil zkoušející, po dobu 4 týdnů před první dávkou.
13. Malignita do 5 let, kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, melanomu in situ, karcinomu prostaty stupně 1. skupiny, duktálního karcinomu prsu in situ nebo karcinomu in situ děložního čípku. Účastníci s anamnézou jiných malignit, kteří byli léčeni s kurativním záměrem a bez recidivy během 5 let, mohou být způsobilí také podle úsudku zkoušejícího.
14. Předchozí transplantace jater nebo srdce a/nebo zařízení na podporu levé komory (LVAD) nebo předpokládaná transplantace jater nebo LVAD do 1 roku po randomizaci.
15. Karnofského výkonnostní stav ≤ 50 %.
16. Známý lehký řetězec/primární amyloidóza.
17. Známá leptomeningeální amyloidóza.
18. Známá anamnéza mnohočetného myelomu.
19. Léčba jiným hodnoceným léčivem a/nebo biologickým agens do 1 měsíce od screeningu nebo 5 poločasů hodnoceného agens, podle toho, co je delší.
20. Současná nebo předchozí léčba přípravkem Tegsedi™ (inotersen) nebo Onpattro™ (patisiran) nebo jiným oligonukleotidovým nebo RNA terapeutikem (včetně siRNA; nevztahuje se na očkování mRNA COVID 19).
21. Současná léčba diflunisalem, doxycyklinem s nebo bez kyseliny ursodeoxycholové a/nebo nedihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů (např. verapamil, diltiazem). Účastníci, kteří dostávají kterýkoli z těchto činidel, musí před randomizací dodržovat vymývací období 14 dní.
22. Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy studie, včetně sledování, jak je specifikováno v tomto protokolu, nebo neochota plně spolupracovat se zkoušejícím. Pro dokončení hodnocení PRO by účastníci, kteří nejsou schopni číst (např. jsou slepí nebo negramotní), měli být vyloučeni z účasti v této studii.
23. Jiné fyzické, sociální nebo psychické stavy včetně užívání nelegálních drog nebo alkoholu, které by podle názoru výzkumníka způsobily, že by účastník nebyl vhodný pro zařazení, nebo by mohly narušovat účast účastníka ve studii nebo její dokončení.