EPIC-ATTR: исследование по оценке влияния эплонтерсена на снижение транстиретина и долгосрочную безопасность у китайских пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией (EPIC-ATTR)

Критерии включения:

1. Должен дать письменное информированное согласие (подписанное и датированное) и любые разрешения, требуемые местным законодательством, а также быть в состоянии соблюдать все требования исследования.
2. От 20 до 90 лет (включительно).

3. Женщины: должны быть небеременными и не кормящими и либо:

   1. хирургическая стерильность (например, маточная окклюзия, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия);
   2. постменопауза (определяется как 12-месячная спонтанная аменорея у женщин старше 55 лет или, у женщин < 55 лет, 12-месячная спонтанная аменорея без альтернативной медицинской причины и уровни ФСГ в постменопаузальном диапазоне для задействованной лаборатории) ;
   3. воздержание* или,
   4. если вы участвуете в сексуальных отношениях с детородным потенциалом, согласитесь использовать 1 высокоэффективный метод контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до истечения как минимум 24 недель после приема последней дозы исследуемого вмешательства (эплонтерсена или плацебо).

   Самцы должны быть хирургически стерильными или воздерживаться*; если он вступает в сексуальные отношения с женщиной детородного возраста, участник должен использовать приемлемый метод контрацепции с момента подписания формы информированного согласия и до истечения как минимум 24 недель после последней дозы исследуемого вмешательства.

   Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании, например, имплантаты, инъекции, гормональные методы и т. д.

   * Воздержание приемлемо только как истинное воздержание, т. е. когда оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы), заявление о воздержании на время исследования и отказ от приема препарата не являются приемлемыми методами контрацепции.

4. Готов пройти генетическое тестирование на мутации в гене TTR перед введением исследовательского вмешательства, если это не было сделано ранее.
5. Амилоидные отложения в сердечной или несердечной ткани, подтвержденные окрашиванием Конго красным (или эквивалентом) ИЛИ сцинтиграфией с технецием (99mTc-3,3-дифосфоно-1,2-пропанодикарбоновая кислота [DPD-Tc], 99m Tc-пирофосфат [PYP-Tc] или 99mTc-гидроксиметилендифосфонат [HMDP-Tc]) с сердечным поглощением 2 или 3 степени при отсутствии аномального соотношения легких цепей, подтвержденного централизованно.
6. Конечная диастолическая толщина межжелудочковой перегородки > 12 мм на скрининговой эхокардиограмме.

7. Медицинский анамнез СН, вторичной по отношению к наследственному или ATTR-CM дикого типа, по крайней мере:

   1. предыдущая госпитализация по поводу СН, которая может включать госпитализацию по поводу аритмии или установку кардиостимулятора/имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора, или
   2. симптомы и признаки объемной перегрузки или повышенного внутрисердечного давления, требующие лечения диуретиками, кроме антагонистов минералокортикоидных рецепторов, для клинической стабилизации.
8. Скрининг NT-proBNP ≥ 600 пг/мл (≥ 1200 пг/мл для участников с фибрилляцией предсердий) в центральной лаборатории.
9. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) класс I-III.
10. 6 минут ходьбы. Расстояние ≥ 100 метров.
11. При лечении СН на стабильном режиме дозирования в течение как минимум 2 недель до рандомизации.
12. Готов принимать добавки витамина А согласно протоколу.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев:

1. Острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, инсульт, ТИА, коронарная реваскуляризация, имплантация сердечного устройства, пластика сердечного клапана или серьезное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев до или во время скрининга.
2. Госпитализация или срочное посещение отделения неотложной помощи/пункта неотложной помощи при ухудшении СН с датой выписки в течение 4 недель до или во время скрининга.
3. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.).
4. Неконтролируемая клинически значимая сердечная аритмия, по оценке исследователя (например, отсутствие кардиостимулятора, хотя и показано).
5. Тяжелые неисправленные пороки клапанов сердца.
6. Кардиомиопатия, не вызванная первично ATTR-CM, например, кардиомиопатия вследствие гипертонии, порока клапанов сердца или ишемической болезни сердца.

7. Результаты скрининговых лабораторных исследований, указанные ниже, или любые другие клинически значимые отклонения в скрининговых лабораторных показателях, которые могут сделать участника непригодным для включения, по оценке исследователя.

   1. Аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) > 2,0 × ВГН.
   2. Общий билирубин ≥ 2,0 × ВГН (участники с общим билирубином ≥ 2,0 × ВГН могут быть допущены к участию в исследовании, если повышен только непрямой билирубин, уровень АЛТ/АСТ не превышает ВГН и у них имеется болезнь Жильбера ИЛИ если, по мнению исследователя, нарушение билирубина не считается клинически значимым до надлежащего наблюдения у местного специалиста и обсуждения с Medical Monitor).
   3. Тромбоциты < 125 × 109/л.
   4. Коэффициент белка-креатинина в моче (UPCR) ≥ 750 мг/г. В случае, если UPCR превышает этот порог, дисквалификация может быть подтверждена повторным случайным выборочным исследованием UPCR UPCR ≥ 750 мг/г.
   5. Положительный тест на кровь (включая следы) в анализе мочи, который впоследствии подтверждается микроскопией мочи, показывающей > 5 эритроцитов в поле зрения при большом увеличении, и связан с гломерулопатией. У женщин этот критерий исключения необходимо оценивать вне менструального периода. Если, по мнению исследователя, гематурия не связана с гломерулопатией, участник может считаться подходящим для участия в программе при условии надлежащего последующего наблюдения и обсуждения с медицинским наблюдателем. Участники, у которых в анамнезе был рак мочевого пузыря, должны были лечиться с лечебной целью и не иметь рецидива в течение предшествующих 5 лет.
   6. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 m2 при скрининге (формула CKD EPI [Levey et al. 2009]). Если считается, что рСКФ занижена, для подтверждения можно использовать уравнение креатинин-цистатин C CKD EPI (Inker et al. 2012).
   7. Отклонения от нормы функциональных проб щитовидной железы, имеющие клиническую значимость по мнению исследователя.
   8. Уровень ретинола в сыворотке при скрининге < нижней границы нормы (LLN) (этот критерий не применяется к пациентам ATTRv-CM с известной мутацией в положении 84 [например, Ile84Ser]).
   9. Гемоглобин A1c (HbA1c) > 9,5%.
8. Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) и/или изменения соотношения FLC иммуноглобулинов, за исключением случаев, когда биопсия жира, костного мозга или сердца подтверждает отсутствие легкой цепи и наличие белка TTR с помощью масс-спектрометрии или иммуноэлектронной микроскопии. Для участников с ХБП и без присутствия моноклонального белка в крови и моче приемлемое соотношение FLC составляет от 0,26 до 2,25. Результаты, отличные от этих, могут обсуждаться с местным гематологом, исследователем и медицинским наблюдателем, если риски, связанные с биопсией, перевешивают преимущества.
9. Активная инфекция, требующая системной противовирусной или противомикробной терапии, которая не будет завершена до первого дня исследования.
10. Известный анамнез или положительный тест на ВИЧ (о чем свидетельствуют положительные тесты на антитела к ВИЧ), гепатит С (о чем свидетельствуют положительные тесты на антитела к ВГС и РНК ВГС) или гепатит В (о чем свидетельствует положительный тест на поверхностный антиген гепатита В) .
11. Кровотечение, диатез или коагулопатия в анамнезе (например, цирроз печени, гематологические злокачественные новообразования, синдром антифосфолипидных антител, врожденные заболевания, такие как гемофилия А, В и болезнь фон Виллебранда).
12. При приеме пероральных антикоагулянтов (кроме антагонистов витамина К) доза должна быть стабильной в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства, и необходимо проводить регулярный мониторинг в соответствии с клинической практикой во время исследования. Если участник получает антагонисты витамина К (например, варфарин), МНО должно находиться в терапевтическом диапазоне, установленном исследователем, в течение 4 недель до первой дозы.
13. Злокачественное развитие в течение 5 лет, за исключением базально- или плоскоклеточного рака кожи, меланомы in situ, рака предстательной железы 1-й степени, рака протоков молочной железы in situ или рака in situ шейки матки. Участники, у которых в анамнезе были другие злокачественные новообразования, которые лечились с лечебной целью и без рецидивов в течение 5 лет, также могут иметь право на участие в программе по решению исследователя.
14. Предыдущая трансплантация печени или сердца и/или вспомогательное устройство левого желудочка (LVAD) или предполагаемая трансплантация печени или LVAD в течение 1 года после рандомизации.
15. Состояние Карновского ≤ 50%.
16. Известные легкие цепи/первичный амилоидоз.
17. Известен лептоменингеальный амилоидоз.
18. Известная история множественной миеломы.
19. Лечение другим исследуемым лекарственным средством и/или биологическим агентом в течение 1 месяца после скрининга или 5 периодов полураспада исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше.
20. Текущее или предыдущее лечение Tegsedi™ (инотерсеном) или Onpattro™ (патисираном) или другим терапевтическим препаратом на основе олигонуклеотидов или РНК (включая миРНК; не применяется к вакцинации мРНК COVID 19).
21. Текущее лечение дифлунизалом, доксициклином с урсодезоксихолевой кислотой или без нее и/или недигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов (например, верапамилом, дилтиаземом). Участники, получающие любой из этих агентов, должны соблюдать период отмывания в течение 14 дней перед рандомизацией.
22. Нежелание или неспособность соблюдать процедуры исследования, включая последующее наблюдение, как указано в настоящем протоколе, или нежелание в полной мере сотрудничать с исследователем. Для прохождения оценки PRO участники, которые не умеют читать (например, слепы или неграмотны), должны быть исключены из участия в этом исследовании.
23. Другие физические, социальные или психологические условия, включая употребление запрещенных наркотиков или алкоголя, которые, по мнению исследователя, сделают участника непригодным для включения или могут помешать участнику участвовать в исследовании или завершить его.