EPIC-ATTR: Um estudo para avaliar o efeito do Eplontersen na redução da transtirretina e na segurança a longo prazo em indivíduos chineses com cardiomiopatia amilóide transtirretina (EPIC-ATTR)

Critério de inclusão:

1. Deve ter dado consentimento informado por escrito (assinado e datado) e quaisquer autorizações exigidas pela lei local e ser capaz de cumprir todos os requisitos do estudo.
2. 20 a 90 anos (inclusive).

3. Mulheres: devem estar não grávidas e não lactantes e:

   1. cirurgicamente estéril (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral);
   2. pós-menopausa (definida como 12 meses de amenorreia espontânea em mulheres > 55 anos de idade ou, em mulheres ≤ 55 anos, 12 meses de amenorreia espontânea sem causa médica alternativa e níveis de FSH na faixa pós-menopausa para o laboratório envolvido) ;
   3. abstinente* ou,
   4. se estiver envolvido em relações sexuais com potencial para engravidar, concorde em usar 1 método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até pelo menos 24 semanas após a última dose da intervenção do estudo (eplontersen ou placebo).

   Os homens devem ser cirurgicamente estéreis ou abstinentes*; se tiver relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar, o participante deve estar usando um método contraceptivo aceitável desde o momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até pelo menos 24 semanas após a última dose da intervenção do estudo.

   Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, métodos hormonais, etc.

   *A abstinência só é aceitável como abstinência verdadeira, ou seja, quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação), declaração de abstinência durante o ensaio e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

4. Disposto a ser testado geneticamente para mutações no gene TTR antes da administração da intervenção do estudo, se isso não tiver sido feito antes.
5. Depósitos amilóides em tecido cardíaco ou não cardíaco confirmados por coloração com Vermelho Congo (ou equivalente) OU cintilografia com tecnécio (ácido 99mTc-3,3-difosfono-1,2 propanodicarboxílico [DPD-Tc], 99m Tc-pirofosfato [PYP-Tc] , ou 99mTc-hidroximetileno-difosfonato [HMDP-Tc]) com captação cardíaca de Grau 2 ou 3 na ausência de proporção anormal de cadeias leves, confirmada centralmente.
6. Espessura do septo interventricular diastólico final > 12 mm no ecocardiograma de triagem.

7. História médica de IC secundária a ATTR-CM hereditário ou de tipo selvagem com pelo menos:

   1. hospitalização prévia por IC, que pode incluir hospitalização por arritmia ou colocação de marca-passo/desfibrilador cardioversor implantável, ou
   2. sintomas e sinais de sobrecarga de volume ou pressão intracardíaca elevada que requer tratamento com diuréticos diferentes dos antagonistas dos receptores mineralocorticóides para estabilização clínica.
8. Triagem de NT-proBNP ≥ 600 pg/mL (≥ 1200 pg/mL para participantes com fibrilação atrial) pelo laboratório central.
9. Classe I-III da New York Heart Association (NYHA).
10. Distância de caminhada de 6 minutos ≥ 100 metros.
11. Se estiver em tratamento médico para IC em regime de dosagem estável por pelo menos 2 semanas antes da randomização.
12. Disposto a aderir à suplementação de vitamina A de acordo com o protocolo.

Critério de exclusão:

Os participantes serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Síndrome coronariana aguda, angina instável, acidente vascular cerebral, AIT, revascularização coronária, implante de dispositivo cardíaco, reparo de válvula cardíaca ou cirurgia de grande porte nos 3 meses anteriores ou durante a triagem.
2. Hospitalização ou visita urgente ao pronto-socorro/pronto-socorro por agravamento da IC com data de alta nas 4 semanas anteriores ou durante a triagem.
3. Hipertensão não controlada (PA sistólica > 160 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg).
4. Arritmia cardíaca clinicamente significativa não controlada, de acordo com a avaliação do investigador (por exemplo, sem marca-passo, embora indicado).
5. Doença valvular cardíaca grave não corrigida.
6. Cardiomiopatia não causada principalmente por ATTR-CM, por exemplo, cardiomiopatia devido a hipertensão, doença cardíaca valvular ou doença cardíaca isquêmica.

7. Triagem de resultados laboratoriais como segue, ou quaisquer outras anormalidades clinicamente significativas na triagem de valores laboratoriais que tornariam um participante inadequado para inclusão, de acordo com a avaliação do investigador.

   1. Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase (ALT/AST) > 2,0 × LSN.
   2. Bilirrubina total ≥ 2,0 × LSN (participantes com bilirrubina total ≥ 2,0 × LSN podem ser admitidos no estudo se apenas a bilirrubina indireta estiver elevada, ALT/AST não for maior que o LSN e for conhecido por ter doença de Gilbert OU se, na opinião do investigador, a anormalidade da bilirrubina não é considerada clinicamente significativa, dependendo do acompanhamento adequado com o especialista local e discussão com o Monitor Médico).
   3. Plaquetas < 125 × 109/L.
   4. Proporção de proteína creatinina na urina (UPCR) ≥ 750 mg/g. No caso de UPCR acima deste limite, a inelegibilidade pode ser confirmada por uma repetição de UPCR spot aleatório UPCR ≥ 750 mg/g.
   5. Teste positivo para sangue (incluindo vestígios) no exame de urina que é posteriormente confirmado com microscopia de urina mostrando > 5 glóbulos vermelhos por campo de grande aumento e está relacionado a glomerulopatias. Nas mulheres, este critério de exclusão deve ser avaliado fora do período menstrual. Se na opinião do investigador a hematúria não for considerada relacionada a glomerulopatias, o participante poderá ser considerado elegível, dependendo do acompanhamento adequado e discussão com o Monitor Médico. Os participantes com histórico de câncer de bexiga devem ter sido tratados com intenção curativa e não ter apresentado recorrência nos últimos 5 anos.
   6. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m2 na triagem (fórmula CKD EPI [Levey et al. 2009]). Se a TFGe for considerada subestimada, a equação CKD EPI creatinina-cistatina C pode ser usada para confirmação (Inker et al. 2012).
   7. Testes de função tireoidiana anormais com significado clínico de acordo com o julgamento do investigador.
   8. Nível sérico de retinol na triagem < Limite Inferior do Normal (LLN) (este critério não se aplica a pacientes ATTRv-CM com mutação conhecida na posição 84 [por exemplo, Ile84Ser]).
   9. Hemoglobina A1c (HbA1c) > 9,5%.
8. Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) e/ou alterações na proporção de imunoglobulina FLC, a menos que biópsia de gordura, medula óssea ou coração confirme a ausência de cadeia leve e a presença de proteína TTR por espectrometria de massa ou microscopia imunoeletrônica. Para participantes com DRC e sem presença de proteína monoclonal no sangue e na urina, a proporção aceitável de CLL é de 0,26 a 2,25. Resultados diferentes desses podem ser discutidos com o hematologista local, investigador e monitor médico se os riscos associados à biópsia superarem os benefícios.
9. Infecção ativa que requer terapia antiviral ou antimicrobiana sistêmica que não será concluída antes do Dia de Estudo 1.
10. História conhecida ou teste positivo para HIV (evidenciado por testes positivos para anticorpos do HIV), hepatite C (evidenciado por testes positivos para anticorpos do HCV e RNA do HCV) ou hepatite B (evidenciado por um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B) .
11. História de sangramento, diátese ou coagulopatia (por exemplo, cirrose hepática, malignidade hematológica, síndrome do anticorpo antifosfolípide, doenças congênitas como hemofilia A, B e doença de Von Willebrand).
12. Se estiver recebendo anticoagulantes orais (exceto antagonistas da vitamina K), a dose deve ter permanecido estável por 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo e monitoramento regular deve ser realizado, de acordo com a prática clínica durante o estudo. Se o participante estiver recebendo antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina), o INR deve estar na faixa terapêutica, conforme estabelecido pelo investigador, durante 4 semanas antes da primeira dose.
13. Malignidade dentro de 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, melanoma in situ, carcinoma de próstata grau 1, carcinoma ductal de mama in situ ou carcinoma in situ do colo do útero. Participantes com histórico de outras doenças malignas que foram tratados com intenção curativa e sem recorrência dentro de 5 anos também podem ser elegíveis de acordo com o julgamento do investigador.
14. Transplante prévio de fígado ou coração e/ou dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD) ou transplante de fígado previsto ou LVAD dentro de 1 ano após a randomização.
15. Status de desempenho de Karnofsky ≤ 50%.
16. Cadeia leve/amiloidose primária conhecida.
17. Amiloidose leptomeníngea conhecida.
18. História conhecida de mieloma múltiplo.
19. Tratamento com outro medicamento experimental e/ou agente biológico dentro de 1 mês após a triagem, ou 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais longo.
20. Tratamento atual ou anterior com Tegsedi™ (inotersen) ou Onpattro™ (patisiran) ou outro oligonucleotídeo ou RNA terapêutico (incluindo siRNA; não se aplica às vacinações de mRNA contra COVID 19).
21. Tratamento atual com diflunisal, doxiciclina com ou sem ácido ursodesoxicólico e/ou bloqueador dos canais de cálcio não dihidropiridínico (por exemplo, verapamil, diltiazem). Os participantes que recebem qualquer um desses agentes devem respeitar um período de eliminação de 14 dias antes da randomização.
22. Relutância ou incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo, incluindo acompanhamento, conforme especificado por este protocolo, ou relutância em cooperar totalmente com o investigador. Para completar as avaliações PRO, os participantes que não sabem ler (por exemplo, são cegos ou analfabetos) devem ser excluídos da participação neste ensaio.
23. Outras condições físicas, sociais ou psicológicas, incluindo uso de drogas ilícitas ou álcool, que, na opinião do investigador, tornariam o participante inadequado para inclusão ou poderiam interferir na participação ou conclusão do participante no estudo.