EPIC-ATTR：トランスサイレチンアミロイド心筋症の中国人被験者におけるトランスサイレチン減少に対するエプロンター​​センの効果と長期安全性を評価する研究 (EPIC-ATTR)

包含基準:

1. 書面によるインフォームド・コンセント（署名と日付入り）および現地法で要求される許可が与えられており、すべての研究要件を遵守できなければなりません。
2. 20歳から90歳まで（両端を含む）。

3. 女性: 非妊娠および非授乳中であり、かつ次のいずれかに該当する必要があります。

   1. 外科的に無菌である（例、卵管閉塞、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）。
   2. 閉経後（55歳以上の女性の12か月の自然発生的無月経、または55歳以下の女性の場合、別の医学的原因のない12か月の自然発生的無月経、および関係する検査室のFSHレベルが閉経後の範囲であると定義される） ;
   3. 禁欲* または、
   4. 妊娠の可能性のある性的関係に従事している場合は、インフォームド・コンセント書に署名した時点から、最後の治験介入（エプロンター​​センまたはプラセボ）の少なくとも24週間後まで、1つの非常に効果的な避妊法を使用することに同意する。

   男性は外科的に不妊であるか禁欲している必要があります*。妊娠の可能性のある女性と性的関係を持った場合、参加者はインフォームド・コンセント書に署名した時点から、研究介入の最後の投与後少なくとも24週間まで、許容可能な避妊方法を使用していなければなりません。

   非常に効果的な避妊方法とは、インプラント、注射、ホルモン剤などを一貫して正しく使用した場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます。

   *禁欲は、真の禁欲として、つまり参加者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合にのみ受け入れられます。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）、試験期間中の禁欲の宣言および中止は、許容される避妊方法ではありません。

4. 研究介入実施前にTTR遺伝子の変異について遺伝子検査を受けていない場合は、受ける意思がある。
5. コンゴレッド（または同等の）染色またはテクネチウムシンチグラフィー（99mTc-3,3-ジホスホノ-1,2プロパノジカルボン酸[DPD-Tc]、99mTc-ピロリン酸[PYP-Tc]）によって確認された心臓または非心臓組織におけるアミロイド沈着、または99mTc-ヒドロキシメチレンジホスホネート[HMDP-Tc])、異常な軽鎖比がない場合にグレード2または3の心臓への取り込みがあり、中心的に確認された。
6. スクリーニング心エコー図で拡張末期の心室中隔の厚さが > 12 mm。

7. 遺伝性または野生型ATTR-CMに続発する心不全の病歴で、少なくとも以下のものがある：

   1. 心不全のための以前の入院（不整脈またはペースメーカー/植込み型除細動器の設置のための入院が含まれる場合があります）、または
   2. 臨床的安定化のためにミネラルコルチコイド受容体拮抗薬以外の利尿薬による治療が必要な、容量過負荷または心内圧の上昇の症状および徴候。
8. 中央検査機関による NT-proBNP ≥ 600 pg/mL (心房細動のある参加者の場合は ≥ 1200 pg/mL) のスクリーニング。
9. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス I ～ III。
10. 6 分間の歩行距離 ≥ 100 メートル。
11. 無作為化前の少なくとも2週間、安定した用量計画でHFの治療を受けている場合。
12. プロトコルに従ってビタミンAの補給を遵守する意欲がある。

除外基準:

以下の基準のいずれかに該当する場合、参加者は研究から除外されます。

1. -急性冠症候群、不安定狭心症、脳卒中、TIA、冠動脈血行再建、心臓装置の移植、心臓弁修復、またはスクリーニング前またはスクリーニング中の3か月以内の大手術。
2. 心不全の悪化による入院または救急科/救急室への緊急来院で、スクリーニング前またはスクリーニング中の4週間以内に退院日がある。
3. コントロールされていない高血圧（収縮期血圧 > 160 mmHg または拡張期血圧 > 100 mmHg）。
4. 研究者の評価による、制御されていない臨床的に重大な不整脈（例、ペースメーカーが必要であるにもかかわらずペースメーカーがない）。
5. 重度の未矯正の心臓弁膜症。
6. ATTR-CM が主な原因ではない心筋症、たとえば、高血圧、心臓弁膜症、虚血性心疾患による心筋症。

7. 以下のような検査検査結果のスクリーニング、または治験責任医師の評価に従って、参加者を参加者に不適当にするスクリーニング検査検査値におけるその他の臨床的に重大な異常。

   1. アラニンアミノトランスフェラーゼ/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (ALT/AST) > 2.0 × ULN。
   2. 総ビリルビン ≥ 2.0 × ULN (総ビリルビン ≥ 2.0 × ULN の参加者は、間接ビリルビンのみが上昇しており、ALT/AST が ULN 以下で、ギルバート病を患っていることが知られている場合、または、研究者は、ビリルビン異常は臨床的に重大ではないとみなし、地元の専門医による適切なフォローアップとメディカルモニターとの話し合いを保留しています。)
   3. 血小板 < 125 × 109/L。
   4. 尿タンパク質クレアチニン比 (UPCR) ≥ 750 mg/g。 UPCR がこの閾値を超える場合、不適格性は反復ランダムスポット UPCR UPCR ≥ 750 mg/g によって確認される場合があります。
   5. 尿検査で血液（痕跡を含む）が陽性で、その後尿顕微鏡検査で高倍率視野当たり赤血球数が5個を超えることが確認され、糸球体症に関連している。 女性の場合、この除外基準は月経期間外に評価する必要があります。 治験責任医師の意見で血尿が糸球体症に関連していないと考えられる場合、参加者は適切なフォローアップとメディカルモニターとの話し合いを待つ間、適格とみなされる可能性があります。 膀胱がんの病歴のある参加者は治癒を目的とした治療を受けており、過去5年以内に再発を起こしていない必要があります。
   6. 推定糸球体濾過速度 (eGFR) < 30 mL/min/1.73 スクリーニング時の m2 (CKD EPI 式 [Levey et al. 2009])。 eGFR が過小評価されていると考えられる場合は、CKD EPI クレアチニン - シスタチン C 式を確認のために使用できます (Inker et al. 2012)。
   7. 研究者の判断による臨床的意義のある異常な甲状腺機能検査。
   8. スクリーニング時の血清レチノールレベル < 正常下限 (LLN) (この基準は、位置 84 [例: Ile84Ser] に既知の変異がある ATTRv-CM 患者には適用されません)。
   9. ヘモグロビン A1c (HbA1c) > 9.5%。
8. 意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（MGUS）および/または免疫グロブリンFLC比の変化。ただし、脂肪、骨髄、または心臓の生検により軽鎖の欠如およびTTRタンパク質の存在が質量分析法または免疫電子顕微鏡法によって確認された場合を除く。 CKD を患っており、血液および尿中にモノクローナルタンパク質が存在しない参加者の場合、許容される FLC 比は 0.26 ～ 2.25 です。 生検に伴うリスクが利益を上回る場合、それと異なる結果について地元の血液専門医、研究者、医療モニターと話し合うことがあります。
9. -全身的な抗ウイルス療法または抗菌療法を必要とする活動性感染症が、研究1日目までに完了しない。
10. -HIV（HIV抗体の陽性検査で証明される）、C型肝炎（HCV抗体およびHCV RNAの陽性検査で証明される）またはB型肝炎（B型肝炎表面抗原の陽性検査で証明される）の既知の病歴または検査陽性。
11. -出血、素因または凝固障害の病歴（例、肝硬変、血液悪性腫瘍、抗リン脂質抗体症候群、血友病A、B、フォンヴィレブランド病などの先天性疾患）。
12. 経口抗凝固薬（ビタミンK拮抗薬を除く）を投与されている場合は、治験介入の最初の投与前に用量が4週間安定していなければならず、治験中の臨床実践に従って定期的なモニタリングを実施する必要があります。 参加者がビタミン K アンタゴニスト (ワルファリンなど) を投与されている場合、最初の投与前の 4 週間、INR は研究者によって確立された治療範囲内にある必要があります。
13. 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、上皮内黒色腫、前立腺癌グレードグループ1、上皮内乳管癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、5年以内の悪性腫瘍。 他の悪性腫瘍の既往歴があり、治癒目的で治療を受け、5 年以内に再発がない参加者も、治験責任医師の判断により適格となる場合があります。
14. -以前の肝臓または心臓移植、および/または左心室補助装置（LVAD）、またはランダム化後1年以内に肝臓移植またはLVADの予定。
15. Karnofsky パフォーマンス ステータス ≤ 50%。
16. 既知の軽鎖/原発性アミロイドーシス。
17. 既知の軟髄膜アミロイドーシス。
18. 多発性骨髄腫の既知の病歴。
19. -スクリーニング後1か月以内、または治験薬の5半減期のいずれか長い方以内の別の治験薬および/または生物学的因子による治療。
20. Tegsedi™ (inotersen) または Onpattro™ (patisiran) またはその他のオリゴヌクレオチドまたは RNA 治療薬 (siRNA を含む。COVID 19 mRNA ワクチン接種には適用されない) による現在または過去の治療を受けている。
21. ジフルニサル、ドキシサイクリンによる現在の治療。ウルソデオキシコール酸の有無にかかわらず、および/または非ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル、ジルチアゼムなど）。 これらの薬剤のいずれかを投与された参加者は、無作為化の前に 14 日間の休薬期間を遵守する必要があります。
22. このプロトコールで指定されているフォローアップを含む研究手順に従う意思がない、または従うことができない、あるいは研究者に全面的に協力する意思がない。 PRO 評価を完了するには、読むことができない参加者 (例: 盲目または文盲) は、この試験への参加から除外される必要があります。
23. 違法薬物またはアルコールの使用を含むその他の身体的、社会的または心理的状態。研究者の意見では、参加者を参加に不適当にする、または参加者の研究への参加または完了を妨げる可能性があります。