EPIC-ATTR: En undersøgelse til at evaluere effekten af ​​Eplontersen på transthyretin-reduktionen og langsigtet sikkerhed hos kinesiske forsøgspersoner med transthyretin amyloid kardiomyopati (EPIC-ATTR)

Inklusionskriterier:

1. Skal have givet skriftligt informeret samtykke (underskrevet og dateret) og eventuelle autorisationer krævet af lokal lovgivning og være i stand til at overholde alle undersøgelseskrav.
2. 20 til 90 år (inklusive).

3. Hunner: skal være ikke-gravide og ikke-ammende og enten:

   1. kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi);
   2. postmenopausal (defineret som 12 måneders spontan amenoré hos kvinder > 55 år eller, hos kvinder ≤ 55 år, 12 måneders spontan amenoré uden en alternativ medicinsk årsag og FSH-niveauer i det postmenopausale område for det involverede laboratorium) ;
   3. afholdende* eller,
   4. hvis du er involveret i seksuelle forhold af den fødedygtige alder, accepterer du at bruge 1 meget effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring indtil mindst 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention (eplontersen eller placebo).

   Hanner skal være kirurgisk sterile eller afholdende*; hvis deltageren er involveret i seksuelle forhold med en kvinde i den fødedygtige alder, skal deltageren bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring indtil mindst 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

   En yderst effektiv præventionsmetode defineres som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt, såsom implantater, injicerbare præparater, hormonmetoder osv.

   *Abstinens er kun acceptabel som ægte abstinens, dvs. når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder), erklæring om afholdenhed under forsøgets varighed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

4. Villig til at blive genetisk testet for mutationer i TTR-genet før administration af undersøgelsesintervention, hvis det ikke er gjort før.
5. Amyloidaflejringer i hjerte- eller ikke-hjertevæv bekræftet ved Congo Red (eller tilsvarende) farvning ELLER technetiumscintigrafi (99mTc-3,3-diphosphono-1,2 propanodicarboxylsyre [DPD-Tc], 99m Tc-pyrophosphat [PYP-Tc] , eller 99mTc-hydroxymethylen-diphosphonat [HMDP-Tc]) med grad 2 eller 3 hjerteoptagelse i fravær af unormalt lette kædeforhold, centralt bekræftet.
6. Slutdiastolisk interventrikulær septumtykkelse på > 12 mm på screeningsekkokardiogram.

7. Sygehistorie med HF sekundær til arvelig eller vildtype ATTR-CM med mindst:

   1. forudgående indlæggelse for HF, som kan omfatte indlæggelse for arytmi eller placering af pacemaker/implanterbar cardioverter defibrillator, eller
   2. symptomer og tegn på volumenoverbelastning eller forhøjet intrakardialt tryk, der kræver behandling med andre diuretika end mineralokortikoidreceptorantagonister til klinisk stabilisering.
8. Screening af NT-proBNP ≥ 600 pg/mL (≥ 1200 pg/mL for deltagere med atrieflimren) ved centralt laboratorium.
9. New York Heart Association (NYHA) klasse I-III.
10. 6-minutters gåafstand ≥ 100 meter.
11. Ved medicinsk behandling for HF på stabilt dosisregime i mindst 2 uger før randomisering.
12. Villig til at overholde vitamin A-tilskud pr. protokol.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Akut koronarsyndrom, ustabil angina, slagtilfælde, TIA, koronar revaskularisering, implantation af hjerteanordninger, reparation af hjerteklap eller større operation inden for 3 måneder før eller under screening.
2. Hospitalsindlæggelse eller akut besøg på skadestue/skadestue for forværring af HF med udskrivelsesdato inden for 4 uger før eller under screening.
3. Ukontrolleret hypertension (systolisk BP > 160 mmHg eller diastolisk BP > 100 mmHg).
4. Ukontrolleret klinisk signifikant hjertearytmi, pr. investigators vurdering (f.eks. ingen pacemaker, selvom indiceret).
5. Alvorlig ukorrigeret hjerteklapsygdom.
6. Kardiomyopati, der ikke primært er forårsaget af ATTR-CM, for eksempel kardiomyopati på grund af hypertension, hjerteklapsygdom eller iskæmisk hjertesygdom.

7. Screening af laboratorieresultater som følger, eller andre klinisk signifikante abnormiteter i screening af laboratorieværdier, som ville gøre en deltager uegnet til inklusion, ifølge investigators vurdering.

   1. Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/AST) > 2,0 × ULN.
   2. Total bilirubin ≥ 2,0 × ULN (deltagere med total bilirubin ≥ 2,0 × ULN kan tillades i undersøgelsen, hvis kun indirekte bilirubin er forhøjet, ALAT/AST ikke er større end ULN og vides at have Gilberts sygdom ELLER hvis, efter vurderingen af investigator, anses bilirubin-abnormiteten for ikke at være klinisk signifikant, afventer korrekt opfølgning med den lokale specialist og drøftelse med Medical Monitor).
   3. Blodplader < 125 × 109/L.
   4. Urin protein kreatinin ratio (UPCR) ≥ 750 mg/g. I tilfælde af UPCR over denne tærskel kan uegnethed bekræftes af en gentagen tilfældig plet UPCR UPCR ≥ 750 mg/g.
   5. Positiv test for blod (inklusive spor) ved urinanalyse, der efterfølgende bekræftes med urinmikroskopi, der viser > 5 røde blodlegemer pr. højeffektfelt og er relateret til glomerulopatier. Hos kvinder skal dette udelukkelseskriterium vurderes uden for menstruation. Hvis hæmaturien efter investigator ikke anses for at være relateret til glomerulopatier, kan deltageren blive betragtet som kvalificeret, afventende korrekt opfølgning og en drøftelse med den medicinske monitor. Deltagere med anamnese med blærekræft skal være blevet behandlet med helbredende hensigter og ikke have haft recidiv inden for de foregående 5 år.
   6. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 ved screening (CKD EPI formel [Levey et al. 2009]). Hvis eGFR menes at være undervurderet, kan CKD EPI-kreatinin-cystatin C-ligningen bruges til bekræftelse (Inker et al. 2012).
   7. Unormale skjoldbruskkirtelfunktionstests med klinisk betydning efter investigators vurdering.
   8. Serumretinolniveau ved screening < Lower Limit of Normal (LLN) (dette kriterium gælder ikke for ATTRv-CM-patienter med kendt mutation i position 84 [f.eks. Ile84Ser]).
   9. Hæmoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 %.
8. Monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS) og/eller ændringer i immunoglobulin FLC-forhold, medmindre fedt-, knoglemarvs- eller hjertebiopsi bekræfter fraværet af let kæde og tilstedeværelsen af ​​TTR-protein ved massespektrometri eller immunelektronmikroskopi. For deltagere med CKD og uden tilstedeværelse af monoklonalt protein i blod og urin er det acceptable FLC-forhold 0,26 til 2,25. Resultater, der er anderledes end dem, kan diskuteres med lokal hæmatolog, investigator og medicinsk monitor, hvis risiciene forbundet med biopsien opvejer fordelene.
9. Aktiv infektion, der kræver systemisk antiviral eller antimikrobiel behandling, som ikke vil blive afsluttet før undersøgelsesdag 1.
10. Kendt historie med eller positiv test for HIV (som påvist af positive test for HIV-antistof), hepatitis C (som påvist af positive test for HCV-antistof og HCV RNA) eller hepatitis B (som påvist af en positiv test for hepatitis B-overfladeantigen) .
11. Anamnese med blødning, diatese eller koagulopati (f.eks. levercirrhose, hæmatologisk malignitet, antiphospholipid-antistofsyndrom, medfødte lidelser såsom hæmofili A, B og Von Willebrands sygdom).
12. Hvis du får orale antikoagulantia (undtagen vitamin K-antagonister), skal dosis have været stabil i 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention, og regelmæssig monitorering skal udføres i henhold til klinisk praksis under undersøgelsen. Hvis deltageren får vitamin K-antagonister (f.eks. warfarin), bør INR være inden for det terapeutiske område, som fastsat af investigator, i 4 uger før den første dosis.
13. Malignitet inden for 5 år, undtagen for basal- eller pladecellekarcinom i huden, melanom in situ, prostatakarcinom grad 1, bryst ductal carcinom in situ eller carcinom in situ i livmoderhalsen. Deltagere med en historie med andre maligne sygdomme, som er blevet behandlet med kurativ hensigt og uden gentagelse inden for 5 år, kan også være berettiget efter investigators vurdering.
14. Tidligere lever- eller hjertetransplantation og/eller venstre ventrikulær hjælpeanordning (LVAD) eller forventet levertransplantation eller LVAD inden for 1 år efter randomisering.
15. Karnofsky præstationsstatus på ≤ 50 %.
16. Kendt let kæde/primær amyloidose.
17. Kendt leptomeningeal amyloidose.
18. Kendt historie med myelomatose.
19. Behandling med et andet forsøgslægemiddel og/eller biologisk middel inden for 1 måned efter screening eller 5 halveringstider af forsøgsmiddel, alt efter hvad der er længst.
20. Nuværende eller tidligere behandling med Tegsedi™ (inotersen) eller Onpattro™ (patisiran) eller andet oligonukleotid- eller RNA-terapeutisk middel (inklusive siRNA; gælder ikke for COVID 19 mRNA-vaccinationer).
21. Nuværende behandling med diflunisal, doxycyclin med eller uden ursodeoxycholsyre og/eller non-dihydropyridin calciumkanalblokker (f.eks. verapamil, diltiazem). Deltagere, der modtager nogen af ​​disse midler, skal respektere en udvaskningsperiode på 14 dage før randomisering.
22. Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder opfølgning, som specificeret i denne protokol, eller manglende vilje til at samarbejde fuldt ud med investigator. For at gennemføre PRO-vurderinger bør deltagere, der ikke er i stand til at læse (f.eks. er blinde eller analfabeter), udelukkes fra at deltage i dette forsøg.
23. Andre fysiske, sociale eller psykologiske tilstande, herunder ulovligt stof- eller alkoholbrug, som efter investigatorens mening ville gøre deltageren uegnet til inklusion, eller kunne forstyrre deltageren i at deltage i eller fuldføre undersøgelsen.