EPIC-ATTR: En studie för att utvärdera effekten av Eplontersen på transtyretinminskningen och långsiktig säkerhet hos kinesiska patienter med transtyretin amyloid kardiomyopati (EPIC-ATTR)

Inklusionskriterier:

1. Måste ha gett skriftligt informerat samtycke (undertecknat och daterat) och eventuella tillstånd som krävs enligt lokal lag och kunna uppfylla alla studiekrav.
2. 20 till 90 år (inklusive).

3. Honor: måste vara icke-gravida och icke ammande och antingen:

   1. kirurgiskt steril (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi);
   2. postmenopausal (definierad som 12 månaders spontan amenorré hos kvinnor > 55 år eller, hos kvinnor ≤ 55 år, 12 månaders spontan amenorré utan alternativ medicinsk orsak och FSH-nivåer i postmenopausal intervall för det berörda laboratoriet) ;
   3. abstinent* eller,
   4. om du är engagerad i sexuella relationer av fertil ålder, gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till minst 24 veckor efter den sista dosen av studieintervention (eplontersen eller placebo).

   Hanar måste vara kirurgiskt sterila eller abstinenta*; om deltagaren är engagerad i sexuella relationer med en kvinna i fertil ålder, måste deltagaren använda en acceptabel preventivmetod från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till minst 24 veckor efter den sista dosen av studieinterventionen.

   En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt, såsom implantat, injicerbara medel, hormonella metoder etc.

   *Abstinens är endast acceptabel som äkta abstinens, d.v.s. när detta är i linje med deltagarens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning), avhållsamhetsförklaring under hela försöket och utsättning är inte acceptabla preventivmedel.

4. Villig att testas genetiskt för mutationer i TTR-genen innan studieinterventionsadministration, om det inte gjorts tidigare.
5. Amyloidavlagringar i hjärt- eller icke-hjärtvävnad bekräftade med kongoröd (eller motsvarande) färgning ELLER teknetiumscintigrafi (99mTc-3,3-difosfono-1,2 propanodikarboxylsyra [DPD-Tc], 99m Tc-pyrofosfat [PYP-Tc] , eller 99mTc-hydroximetylen-difosfonat [HMDP-Tc]) med grad 2 eller 3 hjärtupptag i frånvaro av onormalt förhållande mellan lätta kedjor, centralt bekräftat.
6. Enddiastolisk interventrikulär septumtjocklek på > 12 mm på screeningekokardiogram.

7. Medicinsk historia av HF sekundärt till ärftlig eller vildtyp ATTR-CM med minst:

   1. tidigare sjukhusvistelse för HF, vilket kan innefatta sjukhusvistelse för arytmi eller placering av pacemaker/implanterbar cardioverter defibrillator, eller
   2. symtom och tecken på volymöverbelastning eller förhöjt intrakardiellt tryck som kräver behandling med andra diuretika än mineralokortikoidreceptorantagonister för klinisk stabilisering.
8. Screening av NT-proBNP ≥ 600 pg/mL (≥ 1200 pg/ml för deltagare med förmaksflimmer) av centralt labb.
9. New York Heart Association (NYHA) klass I-III.
10. 6-minuters gångavstånd ≥ 100 meter.
11. Om på medicinsk behandling för HF på stabil dosregim i minst 2 veckor före randomisering.
12. Villig att följa vitamin A-tillskott enligt protokoll.

Exklusions kriterier:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

1. Akut kranskärlssyndrom, instabil angina, stroke, TIA, koronar revaskularisering, implantation av hjärtapparat, reparation av hjärtklaffar eller större operation inom 3 månader före eller under screening.
2. Sjukhusinläggning eller akut besök på akutmottagning/akuten för försämring av HF med utskrivningsdatum inom 4 veckor före eller under screening.
3. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt tryck > 100 mmHg).
4. Okontrollerad kliniskt signifikant hjärtarytmi, enligt utredarens bedömning (t.ex. ingen pacemaker, även om det är indicerat).
5. Allvarlig okorrigerad hjärtklaffsjukdom.
6. Kardiomyopati som inte primärt orsakas av ATTR-CM, till exempel kardiomyopati på grund av högt blodtryck, valvulär hjärtsjukdom eller ischemisk hjärtsjukdom.

7. Screening av laboratorieresultat enligt följande, eller andra kliniskt signifikanta avvikelser i screening av laboratorievärden som skulle göra en deltagare olämplig för inkludering, enligt utredarens bedömning.

   1. Alaninaminotransferas/aspartataminotransferas (ALT/ASAT) > 2,0 × ULN.
   2. Totalt bilirubin ≥ 2,0 × ULN (deltagare med totalt bilirubin ≥ 2,0 × ULN kan tillåtas i studien om endast indirekt bilirubin är förhöjt, ALAT/AST inte är högre än ULN och känt för att ha Gilberts sjukdom ELLER om, enligt uppfattningen av utredare, bedöms bilirubinavvikelsen inte vara kliniskt signifikant, i avvaktan på korrekt uppföljning med den lokala specialisten och diskussion med Medical Monitor).
   3. Blodplättar < 125 × 109/L.
   4. Urinproteinkreatininkvot (UPCR) ≥ 750 mg/g. I händelse av UPCR över detta tröskelvärde kan olämpligheten bekräftas av en upprepad slumpmässig punkt UPCR UPCR ≥ 750 mg/g.
   5. Positivt test för blod (inklusive spår) vid urinanalys som sedan bekräftas med urinmikroskopi som visar > 5 röda blodkroppar per högeffektfält och är relaterat till glomerulopatier. Hos kvinnor måste detta uteslutningskriterium bedömas utanför menstruationsperioden. Om hematurin enligt utredaren inte anses vara relaterad till glomerulopatier kan deltagaren anses berättigad, i avvaktan på ordentlig uppföljning och en diskussion med Medical Monitor. Deltagare med anamnes på cancer i urinblåsan måste ha behandlats med kurativ avsikt och inte ha uppvisat återfall inom de senaste 5 åren.
   6. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 vid screening (CKD EPI-formel [Levey et al. 2009]). Om eGFR tros vara underskattad kan CKD EPI kreatinin-cystatin C-ekvationen användas för bekräftelse (Inker et al. 2012).
   7. Onormala sköldkörtelfunktionstester med klinisk betydelse enligt utredarens bedömning.
   8. Serumretinolnivå vid screening < Lower Limit of Normal (LLN) (detta kriterium gäller inte ATTRv-CM-patienter med känd mutation vid position 84 [t.ex. Ile84Ser]).
   9. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 %.
8. Monoklonal gammopati av obestämd signifikans (MGUS) och/eller förändringar i immunglobulin FLC-förhållande, såvida inte fett-, benmärgs- eller hjärtbiopsi bekräftar frånvaron av lätt kedja och närvaron av TTR-protein genom masspektrometri eller immunelektronmikroskopi. För deltagare med CKD och utan närvaro av monoklonalt protein i blod och urin är det acceptabla FLC-förhållandet 0,26 till 2,25. Resultat som skiljer sig från det kan diskuteras med lokal hematolog, utredare och medicinsk monitor om riskerna förknippade med biopsi överväger fördelarna.
9. Aktiv infektion som kräver systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som inte kommer att slutföras före studiedag 1.
10. Känd historia av eller positivt test för HIV (vilket bevisas av positiva tester för HIV-antikropp), hepatit C (som bevisas av positiva tester för HCV-antikropp och HCV RNA) eller hepatit B (vilket framgår av ett positivt test för hepatit B-ytantigen) .
11. Historik med blödning, diates eller koagulopati (t.ex. levercirros, hematologisk malignitet, antifosfolipidantikroppssyndrom, medfödda sjukdomar som hemofili A, B och Von Willebrands sjukdom).
12. Om du får orala antikoagulantia (förutom vitamin K-antagonister) måste dosen ha varit stabil i 4 veckor före den första dosen av studieintervention och regelbunden övervakning måste utföras enligt klinisk praxis under studien. Om deltagaren får vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin) bör INR vara inom det terapeutiska området, som fastställts av utredaren, i 4 veckor före den första dosen.
13. Malignitet inom 5 år, förutom basal- eller skivepitelcancer i huden, melanom in situ, prostatakarcinom grad 1, bröstcancer in situ eller karcinom in situ i livmoderhalsen. Deltagare med en historia av andra maligniteter som har behandlats med kurativ avsikt och utan återfall inom 5 år kan också vara berättigade enligt utredarens bedömning.
14. Tidigare lever- eller hjärttransplantation och/eller vänsterkammarassistans (LVAD) eller förväntad levertransplantation eller LVAD inom 1 år efter randomisering.
15. Karnofskys prestandastatus på ≤ 50 %.
16. Känd lätt kedja/primär amyloidos.
17. Känd leptomeningeal amyloidos.
18. Känd historia av multipelt myelom.
19. Behandling med ett annat prövningsläkemedel och/eller biologiskt medel inom 1 månad efter screening, eller 5 halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilket som är längre.
20. Nuvarande eller tidigare behandling med Tegsedi™ (inotersen) eller Onpattro™ (patisiran) eller annat oligonukleotid- eller RNA-terapeutiskt medel (inklusive siRNA; gäller inte COVID 19 mRNA-vaccinationer).
21. Nuvarande behandling med diflunisal, doxycyklin med eller utan ursodeoxicholsyra och/eller icke-dihydropyridin kalciumkanalblockerare (t.ex. verapamil, diltiazem). Deltagare som får något av dessa medel måste respektera en uttvättningsperiod på 14 dagar före randomisering.
22. Ovilja eller oförmåga att följa studieprocedurer, inklusive uppföljning, enligt detta protokoll, eller ovilja att samarbeta fullt ut med utredaren. För att slutföra PRO-bedömningar bör deltagare som inte kan läsa (t.ex. är blinda eller analfabeter) uteslutas från att delta i denna prövning.
23. Andra fysiska, sociala eller psykologiska tillstånd inklusive olaglig drog- eller alkoholanvändning, som enligt utredaren skulle göra deltagaren olämplig för inkludering, eller som kan störa deltagaren som deltar i eller slutför studien.