Henkilökohtainen rokote TNBC-immunoterapiaa varten (TEBICA003 TNBC)

Geneettisestä epävakaudestaan ​​johtuen rintakasvaimet, jotka eivät ilmennä estrogeenien, progestageenien reseptoreita tai vahvista Her2/neu-onkogeeniä [kutsutaan kolminkertaiseksi negatiiviseksi rintasyöpäksi (TNBC)], ja muut kasvaimet, kuten melanooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, kerääntyvät. lukuisia mutaatioita, jotka tekevät niistä erittäin vastustuskykyisiä erilaisille kemo- tai sädehoito-ohjelmille, mikä aiheuttaa korkeaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Immunologia voi kuitenkin muuttaa kasvainten geneettisen epävakauden akillesjänteeksi. Tästä on todisteita I-vaiheen kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on melanooma ja keuhkosyöpä pitkälle edennyt etäpesäke ja joita hoidettiin ipilimumabilla (anti-CTLA4) immunosuppression vähentämiseksi. Itse kasvaimen (MHC I) tunnistaminen "vieraiksi" neoantigeeneiksi johtaa kasvaimen tehokkaaseen tuhoamiseen kasvaimen vastaisilla CD8+T-lymfosyyteillä, jotka monistuvat, kun ne rokotetaan näillä peptideillä.

Tästä syystä yhden aminohapon ei-synonyymien mutaatioiden tunnistaminen ja rokottaminen 25 aminohapon peptidillä, jotka sisältävät nämä mutaatiot (synteettiset rokotteet), on nykyään nousemassa vaihtoehdoksi ihmisten korkeasta kuolleisuudesta vastuussa olevien syöpien immunoterapiolle. Nykyään 16 viikkoa kestävässä lähestymistavassa on mahdollista siirtyä kasvaimen transkriptomin analyysistä (joka mahdollistaa kasvainmutaatioiden universumin tunnistamisen) potilaan rokotukseen henkilökohtaisella rokotteella, joka sisältää kasvaimen neoantigeenejä.

TNBC on aggressiivisin rintakasvain, ja se edustaa noin 15 prosenttia ympäristössämme esiintyvistä rintasyövistä. Vaikka yleensä vähintään 30 % naisista, joilla on muun tyyppinen metastaattinen rintasyöpä, selviää 5 vuotta diagnoosin jälkeen, useimmat potilaat, joilla on diagnosoitu metastaattinen TNBC, kuolevat tässä ajassa. Selektiivisten hoitojen puute ja TNBC-potilaiden huono ennuste vaikeuttavat heidän terapeuttista hoitoaan, joten uusien hoitomuotojen käyttöönotto tämäntyyppiseen kasvaimeen on pääpaino tutkijoille, jotka etsivät tehokkaampia ja valikoivampia hoitoja parantaakseen potilaiden elinajanodotetta. heikentämättä heidän elämänlaatuaan. TNBC:n geneettinen epävakaus ja korkea mutaatioiden määrä suosivat todennäköisimmin neoepitooppien muodostumista. Silti kasvaimen immunosuppressiivisen ympäristön vuoksi se pakenee immuunijärjestelmän immuunivalvonnasta. Huolimatta tämän kasvaimen aiheuttamasta korkeasta kuolleisuudesta, osa potilaista, joita on hoidettu neoadjuvanttikemoterapialla sellaisilla aineilla kuin doksorubisiini ja syklofosfamidi (AC) + taksaanit, reagoi tähän kemoterapiaan. Erityisesti AC:n kasvaimia estävä vaikutus johtuu kahdesta asiasta: (i) suorasta sytotoksisesta vaikutuksesta kasvainsoluun, (ii) näiden lääkkeiden selektiivisesti indusoiman immunogeenisen solukuoleman (ICD) edistämään T-lymfosyyttien immunostimulaatioon. Siksi tässä projektissa ehdotamme, että Kolumbiassa suoritetaan ensimmäinen kliininen tutkimus TNBC-potilaiden rokottamisesta synteettisillä peptideillä, jotka sisältävät heidän oman kasvaimensa mutaatioita, jotta voidaan arvioida tämäntyyppisten henkilökohtaisten rokotteiden immunogeenisyys ja turvallisuus terapeuttisena vaihtoehtona tämä kasvain. Tässä hankkeessa asetettujen erityistavoitteiden saavuttaminen merkitsisi sitä, että meille on validoitu Kolumbiassa kokeellinen suunnittelu, joka tarvitaan yksilöllisten epitooppien tunnistamiseen kasvaimissa ja näiden rokotteiden turvallisuuden ja immunogeenisyyden osoittamiseksi. Katsomme, että saavutettuaan edellä mainitut; olemme ottaneet tärkeän askeleen kohti tämän tyyppisen rokotteen käyttöä TNBC:n immunoterapian lisäksi myös muiden kasvaimien, kuten glioblastooman, mahalaukun, ruokatorven ja haiman, immuunihoidossa, jotka ovat erittäin tappavia korkean mutaatiotasonsa vuoksi. .