Gepersonaliseerd vaccin voor TNBC-immunotherapie (TEBICA003 TNBC)

Vanwege hun genetische instabiliteit accumuleren borsttumoren die geen receptoren voor oestrogenen en progestagenen tot expressie brengen of het Her2/neu-oncogen [genaamd triple-negatieve borstkanker (TNBC)] en andere tumoren zoals melanoom en niet-kleincellige longkanker versterken. talrijke mutaties die hen zeer resistent maken tegen verschillende regimes van chemo- of radiotherapie, waardoor een hoge morbiditeit en mortaliteit worden gegenereerd. Immunologie kan de genetische instabiliteit van tumoren echter in de achillespees veranderen. Bewijs hiervan is onthuld in klinische fase I-onderzoeken bij patiënten met melanoom en longkanker in een gevorderd stadium van metastase, behandeld met Ipilimumab (anti-CTLA4) om de immunosuppressie te verminderen, bij wie peptiden die mutaties bevatten, gepresenteerd in Major Complex-moleculen. Histocompatibiliteit van klasse I (MHC I) van de tumor zelf resulteert in hun herkenning als "vreemde" neo-antigenen, wat leidt tot de efficiënte vernietiging van de tumor door anti-tumor CD8+ T-lymfocyten die worden geamplificeerd wanneer ze worden gevaccineerd met deze peptiden.

Om deze reden komt de identificatie van niet-synonieme mutaties van een enkel aminozuur en vaccinatie met 25 aminozuurpeptiden die deze mutaties incorporeren (synthetische vaccins) tegenwoordig naar voren als alternatief voor immunotherapie van kankers die verantwoordelijk zijn voor hoge sterfte bij mensen. In een aanpak die zestien weken in beslag neemt, is het vandaag mogelijk om van de analyse van het transcriptoom van de tumor (waarmee het universum van tumormutaties kan worden geïdentificeerd) over te gaan naar de vaccinatie van de patiënt met een gepersonaliseerd vaccin dat neo-antigenen van zijn tumor bevat.

TNBC is de meest agressieve borsttumor en vertegenwoordigt ongeveer 15% van de borstkankers in onze omgeving. Hoewel over het algemeen minstens 30% van de vrouwen met andere vormen van gemetastaseerde borstkanker vijf jaar na de diagnose overleeft, overlijden de meeste patiënten bij wie gemetastaseerde TNBC is vastgesteld binnen deze tijd. Het gebrek aan selectieve therapieën en de slechte prognose van patiënten met TNBC maken hun therapeutische behandeling moeilijk. Daarom is de implementatie van nieuwe therapieën voor dit type tumor de belangrijkste focus van onderzoekers die op zoek zijn naar effectievere en selectievere behandelingen om de levensverwachting van patiënten te verbeteren. zonder hun levenskwaliteit in gevaar te brengen. De genetische instabiliteit en het hoge aantal mutaties van de TNBC bevorderen hoogstwaarschijnlijk de generatie van neo-epitopen. Toch ontsnapt de tumor, vanwege de immunosuppressieve omgeving van de tumor, aan de immunobewaking van het immuunsysteem. Ondanks de hoge mortaliteit die door deze tumor wordt veroorzaakt, reageert een percentage van de patiënten die worden behandeld met neoadjuvante chemotherapie met middelen als doxorubicine en cyclofosfamide (AC) + taxanen op dit chemotherapieregime. In het bijzonder wordt het antitumoreffect van AC toegeschreven aan twee dingen: (i) het directe cytotoxische effect op de tumorcel, (ii) de immunostimulatie van T-lymfocyten bevorderd door immunogene celdood (ICD), selectief geïnduceerd door deze geneesmiddelen. Daarom stellen we in dit project voor om in Colombia de eerste klinische studie uit te voeren naar vaccinatie van patiënten met TNBC met synthetische peptiden die mutaties van hun eigen tumor bevatten, om de immunogeniciteit en veiligheid van dit soort gepersonaliseerde vaccins te evalueren als therapeutisch alternatief voor deze tumor. Het bereiken van de specifieke doelstellingen die in dit project zijn uiteengezet, zou betekenen dat we in Colombia het experimentele ontwerp hebben gevalideerd dat nodig is om unieke epitopen in tumoren te identificeren en de veiligheid en immunogeniciteit van deze vaccins aan te tonen. Wij zijn van mening dat we het bovenstaande hebben bereikt; we zullen een belangrijke stap hebben gezet in de richting van de implementatie in ons land van het gebruik van dit type vaccin voor immunotherapie, niet alleen van TNBC maar ook van andere tumoren zoals glioblastoom, maag-, slokdarm- en pancreas, zeer fataal vanwege de hoge mutatiesnelheid .