Personlig tilpasset vaksine for TNBC-immunterapi (TEBICA003 TNBC)

På grunn av deres genetiske ustabilitet akkumuleres brystsvulster som ikke uttrykker reseptorer for østrogener, gestagener eller forsterker Her2/neu-onkogenet [kalt trippel-negativ brystkreft (TNBC)] og andre svulster som melanom, ikke-småcellet lungekreft. tallrike mutasjoner som gjør dem svært motstandsdyktige mot forskjellige regimer av kjemo- eller strålebehandling, og dermed genererer høy sykelighet og dødelighet. Imidlertid kan immunologi gjøre den genetiske ustabiliteten til svulster til akillessenen. Bevis på dette har blitt avslørt i kliniske fase I-studier hos pasienter med melanom og lungekreft i et avansert stadium av metastase behandlet med Ipilimumab (anti-CTLA4) for å redusere immunsuppresjon, hos hvem peptider som inneholder mutasjoner presentert i Major Complex-molekyler Histokompatibilitet av klasse I (MHC I) av selve svulsten resulterer i at de gjenkjennes som "fremmede" neo-antigener som fører til effektiv ødeleggelse av svulsten av anti-tumor CD8+ T-lymfocytter som forsterkes når de vaksineres med disse peptidene.

Av denne grunn dukker identifisering av ikke-synonyme mutasjoner av enkelt aminosyre og vaksinasjon med 25 aminosyrepeptider som inkorporerer disse mutasjonene (syntetiske vaksiner) opp i dag som et alternativ for immunterapi av kreft som er ansvarlig for høy dødelighet hos mennesker. I en tilnærming som tar 16 uker, i dag, er det mulig å gå fra analysen av svulstens transkriptom (som gjør det mulig å identifisere universet av tumormutasjoner) til pasientens vaksinasjon med en personlig vaksine som inneholder neo-antigener av svulsten hans.

TNBC er den mest aggressive brystsvulsten, og representerer rundt 15 % av brystkrefttilfellene i vårt miljø. Mens generelt minst 30 % av kvinnene med andre typer metastatisk brystkreft overlever 5 år etter diagnosen, dør de fleste pasienter diagnostisert med metastatisk TNBC innen denne tiden. Mangelen på selektive terapier og den dårlige prognosen til pasienter med TNBC gjør deres terapeutiske behandling vanskelig, så implementering av nye terapier for denne typen svulster er hovedfokuset for forskere som søker mer effektive og selektive behandlinger for å forbedre forventet levealder til pasienter uten at det går ut over livskvaliteten deres. Den genetiske ustabiliteten og den høye frekvensen av mutasjoner av TNBC favoriserer sannsynligvis generering av neo-epitoper. Likevel, på grunn av det immunsuppressive miljøet til svulsten, slipper den unna immunovervåkingen av immunsystemet. Til tross for den høye dødeligheten indusert av denne svulsten, reagerer en prosentandel av pasientene behandlet med neoadjuvant kjemoterapi med midler som Doxorubicin og Cyclophosphamid (AC) + Taxanes på dette kjemoterapiregimet. Spesielt tilskrives antitumoreffekten av AC to ting: (i) den direkte cytotoksiske effekten på tumorcellen, (ii) immunostimuleringen av T-lymfocytter fremmet av immunogen celledød (ICD) selektivt indusert av disse legemidlene. Derfor foreslår vi i dette prosjektet å gjennomføre den første kliniske studien i Colombia av vaksinasjon av pasienter med TNBC med syntetiske peptider som inneholder mutasjoner av deres egen svulst for å evaluere immunogenisiteten og sikkerheten til denne typen personlig vaksine som et terapeutisk alternativ for denne svulsten. Å oppnå de spesifikke målene angitt i dette prosjektet vil bety at vi har blitt validert i Colombia det eksperimentelle designet som er nødvendig for å identifisere unike epitoper i svulster og demonstrere sikkerheten og immunogenisiteten til disse vaksinene. Vi anser at etter å ha oppnådd ovenstående; vi vil ha tatt et viktig skritt mot implementering i vårt land av bruken av denne typen vaksine for immunterapi ikke bare av TNBC, men av andre svulster som glioblastom, mage, spiserør og bukspyttkjertel, svært dødelig på grunn av dens høye mutasjonsrate .