Vacina personalizada para imunoterapia TNBC (TEBICA003 TNBC)

Devido à sua instabilidade genética, acumulam-se tumores de mama que não expressam receptores para estrogênios, progestágenos ou amplificam o oncogene Her2/neu [chamado de câncer de mama triplo negativo (TNBC)] e outros tumores como melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas. numerosas mutações que os tornam altamente resistentes a diferentes regimes de quimio ou radioterapia, gerando assim alta morbidade e mortalidade. No entanto, a imunologia pode transformar a instabilidade genética dos tumores no tendão de Aquiles. Evidência disso foi revelada em estudos clínicos de Fase I em pacientes com melanoma e câncer de pulmão em estágio avançado de metástase tratados com Ipilimumabe (anti-CTLA4) para diminuir a imunossupressão, nos quais peptídeos contendo mutações apresentavam-se em moléculas do Complexo Principal Histocompatibilidade de Classe I (MHC I) do próprio tumor resulta no seu reconhecimento como neoantígenos "estranhos", levando à destruição eficiente do tumor por linfócitos T CD8 + antitumorais que são amplificados quando são vacinados com estes peptídeos.

Por esta razão, a identificação de mutações não sinônimas de um único aminoácido e a vacinação com peptídeos de 25 aminoácidos que incorporam essas mutações (vacinas sintéticas) emergem hoje como uma alternativa para a imunoterapia de cânceres responsáveis ​​por alta mortalidade em humanos. Numa abordagem que dura 16 semanas, hoje é possível passar da análise do transcriptoma do tumor (que permite identificar o universo de mutações tumorais) até a vacinação do paciente com uma vacina personalizada que contém neoantígenos do seu tumor.

O TNBC é o tumor de mama mais agressivo, representando cerca de 15% dos cânceres de mama em nosso meio. Embora geralmente pelo menos 30% das mulheres com outros tipos de câncer de mama metastático sobrevivam 5 anos após o diagnóstico, a maioria dos pacientes diagnosticados com TNBC metastático morre nesse período. A falta de terapias seletivas e o mau prognóstico dos pacientes com TNBC dificultam o seu manejo terapêutico, por isso a implementação de novas terapias para esse tipo de tumor é o foco principal dos pesquisadores que buscam tratamentos mais eficazes e seletivos para melhorar a expectativa de vida dos pacientes sem comprometer sua qualidade de vida. A instabilidade genética e a alta taxa de mutações do TNBC provavelmente favorecem a geração de neoepítopos. Ainda assim, devido ao ambiente imunossupressor do tumor, ele escapa à imunovigilância do sistema imunológico. Apesar da elevada mortalidade induzida por este tumor, uma percentagem de pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante com agentes como Doxorrubicina e Ciclofosfamida (AC) + Taxanos respondem a este regime quimioterápico. Em particular, o efeito antitumoral da AC é atribuído a duas coisas: (i) o efeito citotóxico direto na célula tumoral, (ii) a imunoestimulação de linfócitos T promovida pela Morte Celular Imunogênica (CDI) induzida seletivamente por essas drogas. Portanto, neste projeto, propomos realizar o primeiro estudo clínico na Colômbia de vacinação de pacientes com TNBC com peptídeos sintéticos que contenham mutações do próprio tumor para avaliar a imunogenicidade e segurança deste tipo de vacina personalizada como alternativa terapêutica para esse tumor. Alcançar os objetivos específicos estabelecidos neste projeto significaria que validássemos na Colômbia o desenho experimental necessário para identificar epítopos únicos em tumores e demonstrar a segurança e imunogenicidade destas vacinas. Consideramos que tendo alcançado o acima exposto; teremos dado um passo importante para a implementação no nosso país da utilização deste tipo de vacina para imunoterapia não só do TNBC mas de outros tumores como o glioblastoma, gástrico, esófago e pâncreas, altamente fatal devido à sua elevada taxa de mutação .