Tutkimus HU:n ja VPA:n tai 6-MP:n ja VPA:n hoidon tutkimiseksi sopimattomilla AML/HR-MDS-potilailla (HUVAMER)
Vaiheen 1/2 monikeskustutkimus, jossa tutkitaan hydroksiurean hoitoa yhdessä valproiinihapon (VPA) kanssa tai 6-merkaptopuriinin yhdistelmänä VPA:n kanssa potilailla, joilla on AML tai HR-MDS, jotka eivät sovellu standardihoitoon
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia hydroksiureakapseleiden ja valproiinihappokapseleiden yhdistelmähoidon tai 6-merkaptopuriinitablettien ja valproiinihappokapseleiden yhdistelmähoidon turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa 18-vuotiailla tai naispotilailla. vanhempia, joilla on akuutti myelooinen leukemia tai korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä.
Tutkittava populaatio ovat äskettäin diagnosoidut AML-potilaat, joiden katsotaan olevan sopimattomia tavanomaiseen induktiokemoterapiaan, HR-MDS-potilaat, jotka eivät sovellu normaaliin hoitoon, ja uusiutuneita/refraktorisia AML-/HR-MDS-potilaita, joiden katsotaan kelpaamattomiksi standardihoitoon tai ovat jostain syystä ei kelpaa toisentyyppiseen terapiaan. Kliinisesti hydroksiurea, valproiinihappo ja 6-merkaptopuriini ovat historiallisesti hyvin tunnettuja terapeuttisia aineita, joilla on alhainen toksisuusprofiili. Tämän tutkimuksen perusteena on, että näiden lääkkeiden yhdistelmä, jolla on alhainen toksisuus, on hyvin siedetty iäkkäillä AML-potilailla, joilla on samanaikaisia sairauksia tai heikompi suorituskyky. Tällä yhdistelmällä voi olla myönteinen terapeuttinen vaikutus yleiseen eloonjäämiseen ja parantaa elämänlaatua.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä kaksiosainen, avoin vaihe 1/2 tutkimus, joka sisältää kliinisiä paikkoja Norjassa ja muissa Pohjoismaissa.
Tutkimus koostuu osasta A ja osasta B. Osa A suoritetaan vain Norjassa. Osa B ajetaan Norjassa ja Pohjoismaissa.
Sekä osassa A että osassa B on kaksi erilaista hoitoyhdistelmää (T), yhdistelmä 1 ja yhdistelmä 2. Osa B on osan A kohorttilaajennus (jos osa A osoittautuu positiiviseksi).
Hoitoyhdistelmä 1 (T1): hydroksiurea + valproiinihappo. Hoitoyhdistelmä 2 (T2): 6-merkaptopuriini + valproiinihappo.
Jokainen tutkimukseen osallistuva potilas aloittaa ja saa vähintään yhden syklin T1:llä:
hydroksiurea ja valproiinihappo. Tutkimuksen ensimmäinen sykli koostuu aina hydroksiureasta (1000 mg kahdesti päivässä) plus valproiinihaposta (300 mg + 600 mg) 14 päivän ajan; tätä seuraa 14 päivän jakso ilman lääkitystä. Jokaisen syklin kesto on 28 päivää.
Potilaat, jotka eivät koe kliinistä hyötyä ensimmäisen jakson jälkeen, eivät ole oikeutettuja jatkamaan tätä hoito-ohjelmaa ja heidät määrätään hoitoyhdistelmään 2. Toisaalta potilaat, jotka saavat kliinistä hyötyä syklin 1 jälkeen yhdistelmällä 1 (HU + VPA) ovat edelleen oikeutettuja jatkamaan tällä hoito-ohjelmalla/yhdistelmällä. Potilaat, joilla on T1, lopetetaan kuitenkin seuraavien syklien jälkeen heti, kun he eivät täytä tässä protokollassa määriteltyjä kliinisen hyödyn kriteerejä. Jokainen potilas, joka ei täytä kliinisen hyödyn kriteerejä ensimmäisen hoitojakson jälkeen yhdistelmällä 1, siirtyy hoitoyhdistelmään 2 (T2). T2 koostuu 6-merkaptopuriinista (50 mg kerran vuorokaudessa) plus valproiinihaposta (300 mg + 600 mg) 14 päivän ajan; tätä seuraa 14 päivän jakso ilman lääkitystä. Jokaisen syklin kesto on 28 päivää. Potilaat ovat edelleen oikeutettuja jatkamaan tätä hoito-ohjelmaa/yhdistelmää niin kauan kuin heistä on kliinistä hyötyä. Muussa tapauksessa heidät suljetaan pois tutkimuksesta heti, kun he eivät täytä tässä tutkimussuunnitelmassa määriteltyjä kliinisen hyödyn kriteerejä.
Hoitoyhdistelmään 1 (HU + VPA) jaetaan 8 potilasta ja hoitoyhdistelmään 2 (6MP + VPA) enintään 8 potilasta. Jos yhdestä tai useammasta kahdeksasta hoitoyhdistelmästä on kliinistä hyötyä*, ryhmää laajennetaan 16 potilaalla osassa B. Osa B koostuu kahdesta kohorttilaajennuksesta, joissa kokoonpano on identtinen osan A kanssa, yksi HU + VPA:lle ja yksi 6MP + VPA:lle, kussakin 16 potilasta, yhteensä enintään 32 uutta potilasta.
Osassa B samoja periaatteita sovelletaan HU+ VPA:sta 6MP + VPA:han vastaamiseen, poistamiseen ja jakamiseen. Yhdistelmällä 1 hoidetut potilaat, jotka eivät koe kliinistä hyötyä tai jotka eivät koe hyväksyttävää, hallitsematonta toksisuutta syklin 1 jälkeen, eivät ole kelvollisia jatkamaan tätä hoito-ohjelmaa, ja heidät kohdistetaan yhdistelmään 2. On odotettavissa, että yhdistelmän 2 kohortti laajenee etenee hitaammin kuin kohortin laajentaminen yhdistelmälle 1.
Jos 5 tai useampi potilas yhteensä 24:stä (osa A (n=8) + osa B (n=16)) kokee kliinistä hyötyä, harkitaan vaiheen II/III laajennuskohorttia lisävaikutuksen arvioimiseksi.
Hoidon kesto kaikissa ryhmissä voi kestää yhteensä jopa 6 sykliä, jokainen sykli kestää 28 päivää. Suorituksen perustelut tutkimuksessa pyrkivät varmistamaan, etteivät potilaat joudu pitkiin aikoihin liiallisella ja tehottomuudella. Hoitovasteen peräkkäinen arviointi jokaisen syklin jälkeen ohjaa hoitavaa lääkäriä muuttamaan nopeasti hoitoyhdistelmää tai poistamaan potilaan tutkimuksesta vastaavasti.
Siirtyminen toiseen hoitoyhdistelmään osana tutkimusta varmistaa, että enemmän hoitovaihtoehtoja on mahdollisesti saatavilla kaikille tutkimukseen osallistuville potilaille.
Ilmoittautuminen lopetetaan, kun hoidetaan 8+16 HU+VPA-potilasta tai jos 8+16 potilasta hoidetaan 6MP+VPA:lla. Potilaat siirtyvät käyttämään 6MP + VPA, jos kliinistä hyötyä ei ole. Jotkut annoksen muutokset ovat sallittuja, jos ne ovat ohjeiden mukaisia. Seulonnassa ja tutkimushoidon aikana kasvaimen poistamista HU + 6MP:llä vaaditaan 5-7 päivän ajan valkosolujen vähentämiseksi alle 25 × 10 * 9/l (<20 % blasteja ääreisveressä) ennen jokaista sykliä, HU + VPA tai 6MP + VPA. Kasvaimen poistaminen HU + 6MP:llä voidaan toistaa ennen jokaista sykliä (molempien hoitoyhdistelmien kohdalla) ja hoitavan lääkärin harkinnan mukaan, jos potilas sietää tämän.
Tämän tutkimuksen tavoitteita ovat mm.
- Hydroksiurean + valproiinihapon ja 6-merkaptopuriinin + valproiinihapon hoitoyhdistelmien turvallisuuden ja siedettävyyden määrittäminen vakiintuneilla kliinisillä annoksilla
- Hydroksiurean ja valproiinihapon hoitoyhdistelmän alustavan tehon määrittämiseksi annettuna vakiintunein kliinisin annoksina
- 6-merkaptopuriinin ja valproiinihapon hoitoyhdistelmän alustavan tehon määrittämiseksi annettuna vakiintunein kliinisin annoksina
- Arvioida muutoksia potilaiden suorituskyvyssä lähtötilanteessa ja tutkimusjakson aikana
Mukautuva tutkimussuunnittelu perustuu Simonin kaksivaiheiseen malliin, jossa kohortit laajenevat. Tämä TAPUR-, DRUP- ja Impress-Norway-tutkimuksissa testattu malli on suunniteltu testaamaan tehokkaasti lääkesarjaa mahdollisimman pienellä määrällä potilaita (katso myös luku 9 tilastoista).
Kutakin käsivartta (A1, A2, B1 ja B2) seurataan Simonin kaltaisella kaksivaiheisella "hyväksyttävällä" seurantasuunnitelmalla potilaiden tunnistamiseksi, joilla on näyttöä kliinisestä hyödystä. Osan A molempiin haaroihin otetaan mukaan 8 osallistujaa, ja ne katsotaan positiivisiksi, jos ≥ 1 potilas osoittaa kliinistä hyötyä vähintään 28 päivän hoidon jälkeen (jossakin haarassa). Jos osa A on positiivinen (käsivarret A1 ja A2, erikseen), aloitetaan osa B (käsivarret B1 ja B2 erikseen) rekisteröimällä kohorttiin 16 lisäosallistujaa jokaisessa haarassa.
Jos ryhmän 8 ensimmäisen osallistujan joukossa on 0 "kliinistä hyötyä" saavaa potilasta (tämän protokollan määritelmän mukaisesti), vastaava haara ei jatka laajentamista. Muussa tapauksessa kuhunkin kohorttilaajennukseen (B1 ja B2) sisällytetään lisää 16 osallistujaa. Vähintään neljä vastausta 24:stä viittaa aktiivisuuden puutteeseen, kun taas viisi tai useampi vastaus viittaa siihen, että lääkkeen lisätutkimus vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa on perusteltua.
- Opintojen kesto: 5 vuotta
- Hoidon kesto: enintään 6 kuukautta kullekin hoitoyhdistelmälle
- Käyntitiheys: 7 päivän välein (tarvittaessa ensimmäisen syklin aikana), sen jälkeen 28 päivän välein
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD
- Puhelinnumero: 004741566248
- Sähköposti: bjorn.tore.gjertsen@helse-bergen.no
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Irini Ktoridou-Valen, MD
- Puhelinnumero: 004746664928
- Sähköposti: irini.ktoridou-valen@helse-bergen.no
Opiskelupaikat
-
-
-
Bergen, Norja, 5021
- Rekrytointi
- Haukeland University Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD
- Puhelinnumero: 004741566248
- Sähköposti: bjorn.tore.gjertsen@helse-bergen.no
-
Ottaa yhteyttä:
- Irini Ktoridou-Valen, MD
- Puhelinnumero: 004746664928
- Sähköposti: irini.ktoridou-valen@helse-bergen.no
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Osallistujat ovat oikeutettuja tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:
o Nainen tai mies, vähintään 18-vuotias
- Kirjallinen tietoinen suostumus
Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu ELN 2022 -kriteerien mukainen AML tai uusiutunut/refraktorinen AML, jotka: - ovat kelpaamattomia, määritelty HCT-CI ≥ 3 tai - tutkijan mielestä eivät ole ehdokkaita tavanomaiseen hoitoon tai eivät todennäköisesti siedä niitä. tai saada merkittävää kliinistä hyötyä tavanomaisesta hoidosta, tai
- potilas on kieltäytynyt tavallisesta hoidosta
Äskettäin diagnosoitu HR-MDS tai uusiutunut/refraktorinen HR-MDS, joka:
- ovat sopimattomia, määriteltynä HCT-CI ≥ 3 tai
- tutkijan näkemyksen mukaan eivät ole ehdokkaita tavanomaiseen hoitoon tai eivät todennäköisesti siedä standardihoitoa tai saa siitä merkittävää kliinistä hyötyä, tai
- on kieltäytynyt tavallisesta hoidosta
Toissijainen AML (MDS-sidonnainen/terapia-indusoitu) tai
Akuutti promyelosyyttinen leukemia, joka ei sovellu standardihoitoon ja/tai spesifiseen hoitoon.
Riittävä munuaisten ja maksan toiminta, ellei se liity selvästi sairauteen, kuten seuraavat laboratorioarvot osoittavat:
- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN;
- Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälö);
Maksan toiminta;
i. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN); ii. Aspartaattiaminotransferaasi (AST)
- ≤2,5 × ULN
≤5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
iii. Alaniiniaminotransferaasi (ALT)
- ≤2,5 × ULN
≤5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
iv. Alkalinen fosfataasi (ALP)
1. ≤2,5 × ULN
- European Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0, 1, 2 tai 3
Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen ottamista. Miespotilaiden ja lisääntymiskykyisten naispotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (kuten hormonaalisia implantteja, yhdistelmäehkäisyvalmisteita, injektoivia ehkäisyvälineitä, hormonispiraaleilla varustettua kohdunsisäistä laitetta, täydellinen seksuaalinen pidättyvyys, vasektomia) koko tutkimuksen ajan ja yli 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Naispotilaita EI pidetä hedelmällisessä iässä, jos heillä on aiemmin ollut kirurginen steriiliys tai merkkejä postmenopausaalisesta tilasta, joka määritellään jollakin seuraavista:
- Luonnolliset vaihdevuodet, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
- Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
- Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet, joissa viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
Poissulkemiskriteerit:
Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:
- Potilaat, jotka ovat saaneet AML-hoitoa (mitä tahansa leukemiahoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet) tai jotka on hoidettu alle 2 viikkoa ennen sisällyttämistä.
Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain viimeisten kuuden kuukauden aikana ennen diagnoosia, paitsi
- ihon tyvi- ja levyepiteelisyöpä
- in situ kohdunkaulan karsinooma
- Samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus (esim. hallitsematon diabetes, infektio, verenpainetauti, keuhkosairaus jne.) tutkijan harkinnan mukaan.
- Imettävät naiset
Sydämen toimintahäiriö, joka määritellään:
- sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana tutkimukseen osallistumisesta tai
- sydämen vajaatoiminta NYHA-luokka IV tai
- epästabiili angina pectoris tai
- epävakaat sydämen rytmihäiriöt
- SARS-CoV-2-infektio < 7 päivää tai Covid-19-rokote < 7 päivää tutkimuksen alkamisesta
- Potilaat, jotka eivät ole noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita tai joiden katsotaan olevan epäluotettavia noudattamisen suhteen.
- Potilaat, joilla on jokin vakava samanaikainen sairaus, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa tutkimukseen osallistumisen.
- Potilaat, joilla on seniili dementia, psyykkinen vajaatoiminta tai jokin muu psyykkinen sairaus, joka estää potilasta ymmärtämästä ja antamasta tietoon perustuvaa suostumusta.
- Nykyinen samanaikainen kemoterapia, sädehoito tai immunoterapia, joka ei ole protokollassa määritelty.
- Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeille tai niiden apuaineille.
- Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen ja maantieteellinen tila, joka mahdollisesti vaikeuttaa tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Hydroksiurea (HU) + valproiinihappo (VPA) osa 1
Yhdistelmähoito 1 (T1): hydroksiurea + valproiinihappo, yhdistelmähoito 2 (T2): 6-merkaptopuriini + valproiinihappo. Jokainen potilas saa vähintään yhden syklin T1:llä: hydroksiurea ja valproiinihappo. Tutkimuksen ensimmäinen sykli koostuu aina hydroksiureasta (1000 mg kahdesti päivässä) plus valproiinihaposta (300 mg + 600 mg) 14 päivän ajan; sitten 14 päivää ilman lääkitystä. Jokaisen syklin kesto on 28 päivää. Potilaat, jotka eivät koe kliinistä hyötyä 1. jakson jälkeen tai joilla on sietämätöntä ja hallitsematonta toksisuutta 1. jakson jälkeen, eivät ole oikeutettuja jatkamaan tätä hoito-ohjelmaa ja heidät määrätään hoitoyhdistelmään 2. T2 koostuu 6-merkaptopuriinista (50 mg kerran päivä) plus valproiinihappo 300 mg + 600 mg) 14 päivän ajan; sen jälkeen 14 päivää ilman lääkitystä. Jokaisen syklin kesto on 28 päivää. |
Hydroksiurea (HU/hydroksikarbamidi) on urean hydroksyloitu analogi, joka estää DNA-synteesiä estämällä ribonukleotidireduktaasin (RNR) toimintaa.
HU:ta on käytetty useiden sairauksien hoitoon.
Antineoplastisena lääkkeenä HU:lla on joitain etuja.
Sitä voivat käyttää avohoidossa olevat potilaat, ja sillä on suhteellisen vähän sivuvaikutuksia, jotka lievittyvät lähes välittömästi lääkkeen lopettamisen jälkeen.
Lääke imeytyy helposti ruoansulatuskanavasta oraalisen annon jälkeen.
Tällä hetkellä HU:lla on tärkeä rooli hoidon standardina hyperleukosytoosin hoidossa kroonisessa ja akuutissa myelooisessa leukemiassa.
Muut nimet:
Valproiinihappoa (VPA) on käytetty kliinisesti kouristuksia estävänä ja mielialaa stabiloivana lääkkeenä.
Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana VPA:ta on kuvattu histonideasetylaasi (HDAC) -estäjänä ja se on herättänyt lisääntynyttä kiinnostusta syövän hoidossa.
VPA:ta annetaan suun kautta saatavilla olevien seerumipitoisuuksien rutiinimittauksilla ja sillä on alhainen toksisuusprofiili.
Muut nimet:
Vuonna 1953 6-MP oli hyväksytty antileukemiaaine, joka johti remissioihin lapsilla, joilla oli akuutti lymfaattinen leukemia (ALL).
Kun 6-MP:tä lisättiin metotreksaattiin ja prednisoloniin hoito-ohjelmassa, ALL:sta sairastavien lasten yhden vuoden keskimääräinen eloonjäämisaika nousi 29 %:sta 50 %:iin.
6-MP, jopa noin 70 vuotta sen löytämisen jälkeen, pysyy normaalina ylläpitohoitona, kun lapset ovat täysin remissiossa.
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Hydroksiurea (HU) + valproiinihappo (VPA) osa 2
Osa B koostuu kahdesta kohorttilaajennuksesta, joissa kokoonpano on identtinen osan A kanssa: yksi HU + VPA:lle ja yksi 6-MP + VPA:lle, kummassakin 16 potilasta, yhteensä 32 uutta potilasta. Osassa B samoja periaatteita sovelletaan HU+ VPA:sta 6-MP + VPA:lle vastaamiseen, peruutukseen ja jakamiseen. Hoidon kesto kaikissa käsissä voi kestää yhteensä jopa 6 sykliä. Jokaisen syklin kesto on 28 päivää. |
Hydroksiurea (HU/hydroksikarbamidi) on urean hydroksyloitu analogi, joka estää DNA-synteesiä estämällä ribonukleotidireduktaasin (RNR) toimintaa.
HU:ta on käytetty useiden sairauksien hoitoon.
Antineoplastisena lääkkeenä HU:lla on joitain etuja.
Sitä voivat käyttää avohoidossa olevat potilaat, ja sillä on suhteellisen vähän sivuvaikutuksia, jotka lievittyvät lähes välittömästi lääkkeen lopettamisen jälkeen.
Lääke imeytyy helposti ruoansulatuskanavasta oraalisen annon jälkeen.
Tällä hetkellä HU:lla on tärkeä rooli hoidon standardina hyperleukosytoosin hoidossa kroonisessa ja akuutissa myelooisessa leukemiassa.
Muut nimet:
Valproiinihappoa (VPA) on käytetty kliinisesti kouristuksia estävänä ja mielialaa stabiloivana lääkkeenä.
Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana VPA:ta on kuvattu histonideasetylaasi (HDAC) -estäjänä ja se on herättänyt lisääntynyttä kiinnostusta syövän hoidossa.
VPA:ta annetaan suun kautta saatavilla olevien seerumipitoisuuksien rutiinimittauksilla ja sillä on alhainen toksisuusprofiili.
Muut nimet:
Vuonna 1953 6-MP oli hyväksytty antileukemiaaine, joka johti remissioihin lapsilla, joilla oli akuutti lymfaattinen leukemia (ALL).
Kun 6-MP:tä lisättiin metotreksaattiin ja prednisoloniin hoito-ohjelmassa, ALL:sta sairastavien lasten yhden vuoden keskimääräinen eloonjäämisaika nousi 29 %:sta 50 %:iin.
6-MP, jopa noin 70 vuotta sen löytämisen jälkeen, pysyy normaalina ylläpitohoitona, kun lapset ovat täysin remissiossa.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hydroksiurean + valproiinihapon ja 6-merkaptopuriinin + valproiinihapon hoitoyhdistelmien turvallisuus ja siedettävyys annettuna vakiintuneilla kliinisillä annoksilla.
Aikaikkuna: Arviointi joka 4. viikko, eli jokaisen hoitojakson jälkeen.
|
Turvallisuus ja siedettävyys arvioitiin seuraamalla haittavaikutusten ilmaantuvuutta, esiintymistiheyttä ja vakavuutta käyttämällä CTCAE v5.0:aa, mukaan lukien seuraavien seikkojen arviointi:
|
Arviointi joka 4. viikko, eli jokaisen hoitojakson jälkeen.
|
|
Hydroksiurean ja valproiinihapon hoitoyhdistelmän alustava tehokkuus annettuna vakiintuneilla kliinisillä annoksilla.
Aikaikkuna: Arviointi joka 4. viikko, eli jokaisen hoitojakson jälkeen.
|
Kliininen hyöty potilailla, jotka saavat hydroksiureaa yhdessä valproiinihapon kanssa. Kliininen hyöty potilailla, jotka saavat 6-merkaptopuriinia yhdessä valproiinihapon kanssa. Kliininen hyöty tässä protokollassa määritellään stabiiliksi sairaudeksi, osittaiseksi vasteeksi (luuytimen blastien prosenttiosuuden lasku 5–25 prosenttiin ja hoitoa edeltävän luuydinblastiprosentin lasku vähintään 50 %) tai paremman vasteen [ European Leukemia Net (ELN) 2022 vastekriteerit AML:ssä] ja/tai vakaa tai parantunut ECOG-suorituskyky. |
Arviointi joka 4. viikko, eli jokaisen hoitojakson jälkeen.
|
|
Muutokset potilaiden suorituskyvyssä lähtötilanteesta ja tutkimusjakson aikana.
Aikaikkuna: Arviointi lähtötilanteessa, eli ennen hoidon aloittamista, 4 viikon hoidon jälkeen (eli ensimmäisen jakson jälkeen) ja joka 4. viikko yhteensä 24 viikon ajan. (eli jokaisen hoitosyklin jälkeen, yhteensä enintään 6 sykliä).
|
Potilaan perus- ja pituussuuntainen ECOG-suorituskyky (Eastern Cooperative Oncology Group).
ECOG-suorituskyvyn tila-asteikko on paras 0 (täysin aktiivinen, pystyy jatkamaan kaikkea sairautta edeltävää suorituskykyä ilman rajoituksia) ja huonoin arvolla 5 (kuollut).
|
Arviointi lähtötilanteessa, eli ennen hoidon aloittamista, 4 viikon hoidon jälkeen (eli ensimmäisen jakson jälkeen) ja joka 4. viikko yhteensä 24 viikon ajan. (eli jokaisen hoitosyklin jälkeen, yhteensä enintään 6 sykliä).
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kliininen hyöty.
Aikaikkuna: 3 ja 6 syklin jälkeen (eli 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta).
|
Kliinistä hyötyä saaneiden potilaiden prosenttiosuus (kuten edellä on kuvattu) kussakin ryhmässä (A1, A2, B1, B2).
|
3 ja 6 syklin jälkeen (eli 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta).
|
|
Kliinisen hyödyn kesto.
Aikaikkuna: 6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
Kliinisen hyödyn kesto (päivinä) kussakin ryhmässä (A1, A2, B1, B2).
|
6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
|
Edistymisen aika.
Aikaikkuna: Hoidon alkamisesta, 6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana, enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
Aika etenemiseen (päiviä) kussakin ryhmässä (A1, A2, B1, B2).
|
Hoidon alkamisesta, 6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana, enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
|
Muutokset raportoidussa elämänlaadussa (QoL) verrattuna lähtötasoon.
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa, eli ennen hoidon aloittamista, 4 viikon hoidon jälkeen (eli ensimmäisen jakson jälkeen) ja jokaisen hoitojakson jälkeen (joka 4. viikko).
|
Terveyteen liittyvien elämänlaatukyselyiden käyttö:
|
Lähtötilanteessa, eli ennen hoidon aloittamista, 4 viikon hoidon jälkeen (eli ensimmäisen jakson jälkeen) ja jokaisen hoitojakson jälkeen (joka 4. viikko).
|
|
Selviytymisanalyysit, ORR.
Aikaikkuna: 3 ja 6 syklin jälkeen (eli 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta).
|
Kokonaisvasteprosentti (ORR), joka määritellään niiden potilaiden prosenttiosuutena, joiden vaste on täydellinen remissio (CR), täydellinen remissio ja epätäydellinen hematologinen paraneminen (CRi), morfologinen leukemiavapaa tila (MLFS), osittainen remissio (PR) tai ei. vaste, kaikki ELN-vastekriteerien 2022 mukaan arvioituna kussakin ryhmässä (A1, A2, B1, B2).
|
3 ja 6 syklin jälkeen (eli 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon alkamisesta).
|
|
Selviytymisanalyysit, käyttöjärjestelmä.
Aikaikkuna: Hoidon alkamisesta, 6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana, enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
Kokonaiseloonjääminen (OS) kussakin ryhmässä (A1, A2, B1, B2).
|
Hoidon alkamisesta, 6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana, enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
|
Sairaalahoitomaksu kuukaudessa potilasta kohti.
Aikaikkuna: Ennen hoidon aloittamista, 6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana, enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
Sairaalahoitojen määrä kuukaudessa ennen tutkimusta, sen aikana ja sen jälkeen.
|
Ennen hoidon aloittamista, 6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana, enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
|
Transfuusionopeus kuukaudessa potilasta kohti.
Aikaikkuna: Ennen hoidon aloittamista, 6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana, enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
Veri-/verihiutalesiirtojen määrä kuukaudessa tutkimustutkimuksen aikana ja sen jälkeen.
|
Ennen hoidon aloittamista, 6 kuukauden hoitojakson aikana ja seurannan aikana, enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Biomarkkerit (tutkimus).
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta tai pidentää tarvittaessa.
|
Muutosten havaitseminen solunsisäisten tai solunulkoisten signalointimarkkerien ekspressiotasossa voi ennustaa tutkittavien yhdistelmien positiivista farmakologista aktiivisuutta ja siten hoitovastetta.
Nämä parametrit ovat kokeellisia ja mitataan massasytometrillä potilasnäytteistä ennen hoidon aloittamista ja pituussuunnassa hoidon kanssa, näytteet joka 4. viikko.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 5 vuotta tai pidentää tarvittaessa.
|
|
Seerumin VPA-pitoisuuksien suhde hoitovasteeseen (tutkimus).
Aikaikkuna: Tutkimustulos, tutkimusjakson aikana, keskimäärin 5 vuotta.
|
Seerumin VPA-pitoisuuksien mittaus (normaalit viitearvot: 300 - 700 µmol/L).
|
Tutkimustulos, tutkimusjakson aikana, keskimäärin 5 vuotta.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD, Helse-Bergen HF
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A, Schoch R, Gattermann N, Sanz G, List A, Gore SD, Seymour JF, Bennett JM, Byrd J, Backstrom J, Zimmerman L, McKenzie D, Beach C, Silverman LR; International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70003-8. Epub 2009 Feb 21.
- Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, Wierzbowska A, Mazur G, Mayer J, Gau JP, Chou WC, Buckstein R, Cermak J, Kuo CY, Oriol A, Ravandi F, Faderl S, Delaunay J, Lysak D, Minden M, Arthur C. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2670-7. doi: 10.1200/JCO.2011.38.9429. Epub 2012 Jun 11.
- Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Larson RA, Levine RL, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz M, Sierra J, Tallman MS, Tien HF, Wei AH, Lowenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196. Epub 2016 Nov 28.
- Chateauvieux S, Morceau F, Dicato M, Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:479364. doi: 10.1155/2010/479364. Epub 2010 Jul 29.
- Kuendgen A, Strupp C, Aivado M, Bernhardt A, Hildebrandt B, Haas R, Germing U, Gattermann N. Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid. Blood. 2004 Sep 1;104(5):1266-9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4333. Epub 2004 May 20.
- Gottlicher M, Minucci S, Zhu P, Kramer OH, Schimpf A, Giavara S, Sleeman JP, Lo Coco F, Nervi C, Pelicci PG, Heinzel T. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78. doi: 10.1093/emboj/20.24.6969.
- Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, Sanz G, Garcia-Manero G, Sole F, Bennett JM, Bowen D, Fenaux P, Dreyfus F, Kantarjian H, Kuendgen A, Levis A, Malcovati L, Cazzola M, Cermak J, Fonatsch C, Le Beau MM, Slovak ML, Krieger O, Luebbert M, Maciejewski J, Magalhaes SM, Miyazaki Y, Pfeilstocker M, Sekeres M, Sperr WR, Stauder R, Tauro S, Valent P, Vallespi T, van de Loosdrecht AA, Germing U, Haase D. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012 Sep 20;120(12):2454-65. doi: 10.1182/blood-2012-03-420489. Epub 2012 Jun 27.
- Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, Barta SK, Bejar R, Bennett JM, Carraway H, De Castro CM, Deeg HJ, DeZern AE, Fathi AT, Frankfurt O, Gaensler K, Garcia-Manero G, Griffiths EA, Head D, Horsfall R, Johnson RA, Juckett M, Klimek VM, Komrokji R, Kujawski LA, Maness LJ, O'Donnell MR, Pollyea DA, Shami PJ, Stein BL, Walker AR, Westervelt P, Zeidan A, Shead DA, Smith C. Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2017 Jan;15(1):60-87. doi: 10.6004/jnccn.2017.0007.
- Soriano AO, Yang H, Faderl S, Estrov Z, Giles F, Ravandi F, Cortes J, Wierda WG, Ouzounian S, Quezada A, Pierce S, Estey EH, Issa JP, Kantarjian HM, Garcia-Manero G. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2302-8. doi: 10.1182/blood-2007-03-078576. Epub 2007 Jun 27.
- Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Estey E, Borthakur G, Jabbour E, Faderl S, O'Brien S, Wierda W, Pierce S, Brandt M, McCue D, Luthra R, Patel K, Kornblau S, Kadia T, Daver N, DiNardo C, Jain N, Verstovsek S, Ferrajoli A, Andreeff M, Konopleva M, Estrov Z, Foudray M, McCue D, Cortes J, Ravandi F. Long-term outcome of acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab. Blood. 2017 Mar 9;129(10):1275-1283. doi: 10.1182/blood-2016-09-736686. Epub 2016 Dec 21.
- Mamez AC, Raffoux E, Chevret S, Lemiale V, Boissel N, Canet E, Schlemmer B, Dombret H, Azoulay E, Lengline E. Pre-treatment with oral hydroxyurea prior to intensive chemotherapy improves early survival of patients with high hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2016 Oct;57(10):2281-8. doi: 10.3109/10428194.2016.1142083. Epub 2016 Feb 5.
- Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, Appelbaum FR, Feusner JH, Woods WG, Ogden A, Weinstein H, Shepherd L, Willman C, Bloomfield CD, Rowe JM, Wiernik PH. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4298-302. doi: 10.1182/blood-2002-02-0632. Epub 2002 Aug 15.
- Fredly H, Ersvaer E, Kittang AO, Tsykunova G, Gjertsen BT, Bruserud O. The combination of valproic acid, all-trans retinoic acid and low-dose cytarabine as disease-stabilizing treatment in acute myeloid leukemia. Clin Epigenetics. 2013 Aug 1;5(1):13. doi: 10.1186/1868-7083-5-13.
- Pfeilstocker M, Tuechler H, Sanz G, Schanz J, Garcia-Manero G, Sole F, Bennett JM, Bowen D, Fenaux P, Dreyfus F, Kantarjian H, Kuendgen A, Malcovati L, Cazzola M, Cermak J, Fonatsch C, Le Beau MM, Slovak ML, Levis A, Luebbert M, Maciejewski J, Machherndl-Spandl S, Magalhaes SM, Miyazaki Y, Sekeres MA, Sperr WR, Stauder R, Tauro S, Valent P, Vallespi T, van de Loosdrecht AA, Germing U, Haase D, Greenberg PL. Time-dependent changes in mortality and transformation risk in MDS. Blood. 2016 Aug 18;128(7):902-10. doi: 10.1182/blood-2016-02-700054. Epub 2016 Jun 22.
- Catenacci DV, Schiller GJ. Myelodysplasic syndromes: a comprehensive review. Blood Rev. 2005 Nov;19(6):301-19. doi: 10.1016/j.blre.2005.01.004.
- Dohner H, Wei AH, Appelbaum FR, Craddock C, DiNardo CD, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Godley LA, Hasserjian RP, Larson RA, Levine RL, Miyazaki Y, Niederwieser D, Ossenkoppele G, Rollig C, Sierra J, Stein EM, Tallman MS, Tien HF, Wang J, Wierzbowska A, Lowenberg B. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-1377. doi: 10.1182/blood.2022016867.
- Musialek MW, Rybaczek D. Hydroxyurea-The Good, the Bad and the Ugly. Genes (Basel). 2021 Jul 19;12(7):1096. doi: 10.3390/genes12071096.
- Fredly H, Gjertsen BT, Bruserud O. Histone deacetylase inhibition in the treatment of acute myeloid leukemia: the effects of valproic acid on leukemic cells, and the clinical and experimental evidence for combining valproic acid with other antileukemic agents. Clin Epigenetics. 2013 Jul 30;5(1):12. doi: 10.1186/1868-7083-5-12.
- Leitch C, Osdal T, Andresen V, Molland M, Kristiansen S, Nguyen XN, Bruserud O, Gjertsen BT, McCormack E. Hydroxyurea synergizes with valproic acid in wild-type p53 acute myeloid leukaemia. Oncotarget. 2016 Feb 16;7(7):8105-18. doi: 10.18632/oncotarget.6991.
- Elion GB. Historical background of 6-mercaptopurine. Toxicol Ind Health. 1986 Sep;2(2):1-9. doi: 10.1177/074823378600200201. No abstract available.
- BURCHENAL JH, MURPHY ML, ELLISON RR, SYKES MP, TAN TC, LEONE LA, KARNOFSKY DA, CRAVER LF, DARGEON HW, RHOADS CP. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood. 1953 Nov;8(11):965-99. No abstract available.
- Estey E. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in older patients. J Clin Oncol. 2007 May 10;25(14):1908-15. doi: 10.1200/JCO.2006.10.2731.
- Hiddemann W, Kern W, Schoch C, Fonatsch C, Heinecke A, Wormann B, Buchner T. Management of acute myeloid leukemia in elderly patients. J Clin Oncol. 1999 Nov;17(11):3569-76. doi: 10.1200/JCO.1999.17.11.3569.
- Pollyea DA, DiNardo CD, Arellano ML, Pigneux A, Fiedler W, Konopleva M, Rizzieri DA, Smith BD, Shinagawa A, Lemoli RM, Dail M, Duan Y, Chyla B, Potluri J, Miller CL, Kantarjian HM. Impact of Venetoclax and Azacitidine in Treatment-Naive Patients with Acute Myeloid Leukemia and IDH1/2 Mutations. Clin Cancer Res. 2022 Jul 1;28(13):2753-2761. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3467.
- Lubbert M. DNA methylation inhibitors in the treatment of leukemias, myelodysplastic syndromes and hemoglobinopathies: clinical results and possible mechanisms of action. Curr Top Microbiol Immunol. 2000;249:135-64. doi: 10.1007/978-3-642-59696-4_9. No abstract available.
- Rowley JD, Golomb HM, Dougherty C. 15/17 translocation, a consistent chromosomal change in acute promyelocytic leukaemia. Lancet. 1977 Mar 5;1(8010):549-50. doi: 10.1016/s0140-6736(77)91415-5. No abstract available.
- Grignani F, Ferrucci PF, Testa U, Talamo G, Fagioli M, Alcalay M, Mencarelli A, Grignani F, Peschle C, Nicoletti I, et al. The acute promyelocytic leukemia-specific PML-RAR alpha fusion protein inhibits differentiation and promotes survival of myeloid precursor cells. Cell. 1993 Aug 13;74(3):423-31. doi: 10.1016/0092-8674(93)80044-f.
- Lo-Coco F, Cicconi L. History of acute promyelocytic leukemia: a tale of endless revolution. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2011;3(1):e2011067. doi: 10.4084/MJHID.2011.067. Epub 2011 Dec 21. No abstract available.
- Breitman TR, Selonick SE, Collins SJ. Induction of differentiation of the human promyelocytic leukemia cell line (HL-60) by retinoic acid. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980 May;77(5):2936-40. doi: 10.1073/pnas.77.5.2936.
- Park JH, Qiao B, Panageas KS, Schymura MJ, Jurcic JG, Rosenblat TL, Altman JK, Douer D, Rowe JM, Tallman MS. Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid. Blood. 2011 Aug 4;118(5):1248-54. doi: 10.1182/blood-2011-04-346437. Epub 2011 Jun 8.
- Mantha S, Tallman MS, Devlin SM, Soff GA. Predictive factors of fatal bleeding in acute promyelocytic leukemia. Thromb Res. 2018 Apr;164 Suppl 1:S98-S102. doi: 10.1016/j.thromres.2018.01.038.
- Iland HJ, Collins M, Bradstock K, Supple SG, Catalano A, Hertzberg M, Browett P, Grigg A, Firkin F, Campbell LJ, Hugman A, Reynolds J, Di Iulio J, Tiley C, Taylor K, Filshie R, Seldon M, Taper J, Szer J, Moore J, Bashford J, Seymour JF; Australasian Leukaemia and Lymphoma Group. Use of arsenic trioxide in remission induction and consolidation therapy for acute promyelocytic leukaemia in the Australasian Leukaemia and Lymphoma Group (ALLG) APML4 study: a non-randomised phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015 Sep;2(9):e357-66. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00115-5. Epub 2015 Aug 20.
- Dresler WFC, Stein R. Über den hydroxylharnstoff. Justus Liebigs Ann Chem. 1869;150:242- 52. https://doi.org/10.1002/jlac.18691500212.
- Lancet JE, Moseley A, Komrokji RS, Coutre SE, DeAngelo DJ, Tallman MS, Litzow M, Othus M, Appelbaum FR. ATRA, Arsenic Trioxide (ATO), and Gemtuzumab Ozogamicin (GO) Is Safe and Highly Effective in Patients with Previously Untreated High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia (APL): Final Results of the SWOG/Alliance/ ECOG S0535 Trial. Blood. 2016; 128:896. https://doi. org/10.1182/blood.V128.22.896.896
- Rosenthal F, Wislicki L, Kollek L: Über die Beziehungen von schwersten Blutgiften zu Abbauproducten des Eiweisses: ein Beitrag zum Einstehungsmechanismus der perniziösen änamie. Klin Wochenschr 7:972-977, 1928
- Leavell UW Jr, Yarbro JW. Hydroxyurea. A new treatment for psoriasis. Arch Dermatol. 1970 Aug;102(2):144-50. doi: 10.1001/archderm.102.2.144. No abstract available.
- BS B. On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate. Am Chem J 1882;3:385-395.
- Jadersten M, Lilienthal I, Tsesmetzis N, Lourda M, Bengtzen S, Bohlin A, Arnroth C, Erkers T, Seashore-Ludlow B, Giraud G, Barkhordar GS, Tao S, Fogelstrand L, Saft L, Ostling P, Schinazi RF, Kim B, Schaller T, Juliusson G, Deneberg S, Lehmann S, Rassidakis GZ, Hoglund M, Henter JI, Herold N. Targeting SAMHD1 with hydroxyurea in first-line cytarabine-based therapy of newly diagnosed acute myeloid leukaemia: Results from the HEAT-AML trial. J Intern Med. 2022 Dec;292(6):925-940. doi: 10.1111/joim.13553. Epub 2022 Aug 18.
- Lowenberg B, Downing JR, Burnett A. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999 Sep 30;341(14):1051-62. doi: 10.1056/NEJM199909303411407. No abstract available.
- Tassara M, Dohner K, Brossart P, Held G, Gotze K, Horst HA, Ringhoffer M, Kohne CH, Kremers S, Raghavachar A, Wulf G, Kirchen H, Nachbaur D, Derigs HG, Wattad M, Koller E, Brugger W, Matzdorff A, Greil R, Heil G, Paschka P, Gaidzik VI, Gottlicher M, Dohner H, Schlenk RF. Valproic acid in combination with all-trans retinoic acid and intensive therapy for acute myeloid leukemia in older patients. Blood. 2014 Jun 26;123(26):4027-36. doi: 10.1182/blood-2013-12-546283. Epub 2014 May 5.
- Burnett A, Wetzler M, Lowenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011 Feb 10;29(5):487-94. doi: 10.1200/JCO.2010.30.1820. Epub 2011 Jan 10.
- Wei AH, Panayiotidis P, Montesinos P, Laribi K, Ivanov V, Kim I, Novak J, Stevens DA, Fiedler W, Pagoni M, Bergeron J, Ting SB, Hou JZ, Anagnostopoulos A, McDonald A, Murthy V, Yamauchi T, Wang J, Chyla B, Sun Y, Jiang Q, Mendes W, Hayslip J, DiNardo CD. 6-month follow-up of VIALE-C demonstrates improved and durable efficacy in patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy (141/150). Blood Cancer J. 2021 Oct 1;11(10):163. doi: 10.1038/s41408-021-00555-8.
- Steensma DP, Tefferi A. The myelodysplastic syndrome(s): a perspective and review highlighting current controversies. Leuk Res. 2003 Feb;27(2):95-120. doi: 10.1016/s0145-2126(02)00098-x.
- STEARNS B, LOSEE KA, BERNSTEIN J. HYDROXYUREA. A NEW TYPE OF POTENTIAL ANTITUMOR AGENT. J Med Chem. 1963 Mar;6:201. doi: 10.1021/jm00338a026. No abstract available.
- Gwilt PR, Tracewell WG. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyurea. Clin Pharmacokinet. 1998 May;34(5):347-58. doi: 10.2165/00003088-199834050-00002.
- Cannas G, Poutrel S, Thomas X. Hydroxycarbamine: from an Old Drug Used in Malignant Hemopathies to a Current Standard in Sickle Cell Disease. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017 Feb 15;9(1):e2017015. doi: 10.4084/MJHID.2017.015. eCollection 2017.
- MEUNIER H, CARRAZ G, NEUNIER Y, EYMARD P, AIMARD M. [Pharmacodynamic properties of N-dipropylacetic acid]. Therapie. 1963 Mar-Apr;18:435-8. No abstract available. French.
- Chen Y, Tsai YH, Tseng SH. Combined valproic acid and celecoxib treatment induced synergistic cytotoxicity and apoptosis in neuroblastoma cells. Anticancer Res. 2011 Jun;31(6):2231-9.
- Das CM, Aguilera D, Vasquez H, Prasad P, Zhang M, Wolff JE, Gopalakrishnan V. Valproic acid induces p21 and topoisomerase-II (alpha/beta) expression and synergistically enhances etoposide cytotoxicity in human glioblastoma cell lines. J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):159-70. doi: 10.1007/s11060-007-9402-7. Epub 2007 May 30.
- McCormack E, Haaland I, Venas G, Forthun RB, Huseby S, Gausdal G, Knappskog S, Micklem DR, Lorens JB, Bruserud O, Gjertsen BT. Synergistic induction of p53 mediated apoptosis by valproic acid and nutlin-3 in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2012 May;26(5):910-7. doi: 10.1038/leu.2011.315. Epub 2011 Nov 8.
- Steinberg MH, McCarthy WF, Castro O, Ballas SK, Armstrong FD, Smith W, Ataga K, Swerdlow P, Kutlar A, DeCastro L, Waclawiw MA; Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia and MSH Patients' Follow-Up. The risks and benefits of long-term use of hydroxyurea in sickle cell anemia: A 17.5 year follow-up. Am J Hematol. 2010 Jun;85(6):403-8. doi: 10.1002/ajh.21699.
- Hankins JS, Aygun B, Nottage K, Thornburg C, Smeltzer MP, Ware RE, Wang WC. From infancy to adolescence: fifteen years of continuous treatment with hydroxyurea in sickle cell anemia. Medicine (Baltimore). 2014 Dec;93(28):e215. doi: 10.1097/MD.0000000000000215.
- Fredly H, Stapnes Bjornsen C, Gjertsen BT, Bruserud O. Combination of the histone deacetylase inhibitor valproic acid with oral hydroxyurea or 6-mercaptopurin can be safe and effective in patients with advanced acute myeloid leukaemia--a report of five cases. Hematology. 2010 Oct;15(5):338-43. doi: 10.1179/102453310X12647083620967.
- Andresen V, Gjertsen BT. Drug Repurposing for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Front Med (Lausanne). 2017 Nov 29;4:211. doi: 10.3389/fmed.2017.00211. eCollection 2017.
- Grund FM, Armitage JO, Burns P. Hydroxyurea in the prevention of the effects of leukostasis in acute leukemia. Arch Intern Med. 1977 Sep;137(9):1246-7.
- Berg J, Vincent PC, Gunz FW. Extreme leucocytosis and prognosis of newly diagnosed patients with acute non-lymphocytic leukaemia. Med J Aust. 1979 Jun 2;1(11):480-2. doi: 10.5694/j.1326-5377.1979.tb119318.x.
- Raffoux E, Chaibi P, Dombret H, Degos L. Valproic acid and all-trans retinoic acid for the treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia. Haematologica. 2005 Jul;90(7):986-8.
- STOCK CC, CLARKE DA, PHILIPS FS, BARCLAY RK, MYRON SA. Sarcoma 180 screening data. Cancer Res. 1960 Jun;20(5)Pt 2:193-381. No abstract available.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hematologiset sairaudet
- Luuydinsairaudet
- Myelodysplastiset oireyhtymät
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Nukleiinihapposynteesin estäjät
- Keskushermostoa lamaavat aineet
- Neurotransmitterit
- Rauhoittavat aineet
- Psykotrooppiset lääkkeet
- GABA-agentit
- Antikonvulsantit
- Antimaaniset aineet
- Sickling-aineet
- Merkaptopuriini
- Valproiinihappo
- Hydroksiurea
Muut tutkimustunnusnumerot
- HUVPA_6MPVPA
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .