Een onderzoek naar de behandeling van HU en VPA, of 6-MP en VPA bij ongeschikte AML/HR-MDS-patiënten (HUVAMER)
Een fase 1/2 multicenter open-label onderzoek om de behandeling van hydroxyurea in combinatie met valproïnezuur (VPA) of 6-mercaptopurine in combinatie met VPA te onderzoeken bij patiënten met AML of HR-MDS die niet geschikt zijn voor standaardtherapie
Het doel van deze studie is het onderzoeken van de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van de combinatiebehandeling van hydroxyureumcapsules en valproïnezuurcapsules, of de combinatiebehandeling van 6-mercaptopurinetabletten en valproïnezuurcapsules bij mannelijke en vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder. ouder zijn met acute myeloïde leukemie of een hoog risico myelodysplastisch syndroom.
De te onderzoeken populatie bestaat uit nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten die ongeschikt worden geacht voor standaard inductiechemotherapie, HR-MDS die ongeschikt/niet in aanmerking komen voor standaardbehandeling, en recidiverende/refractaire AML/HR-MDS-patiënten die ongeschikt worden geacht voor standaardtherapie, of die, om de een of andere reden niet in aanmerking komt voor een ander type therapie. Klinisch gezien zijn hydroxyurea, valproïnezuur en 6-mercaptopurine historisch gezien zeer bekende therapeutische middelen met lage toxiciteitsprofielen. De grondgedachte voor deze studie is dat de combinatie van deze geneesmiddelen met lage toxiciteit goed verdragen zal worden door oudere AML-patiënten met comorbiditeiten of een lagere prestatiestatus. Deze combinatie zou een gunstig therapeutisch effect kunnen hebben op de algehele overleving en kunnen bijdragen aan een betere kwaliteit van leven.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een tweedelige, open-label fase 1/2-studie die klinische locaties in Noorwegen en andere Scandinavische landen zal omvatten.
Het onderzoek bestaat uit deel A en deel B. Deel A loopt alleen in Noorwegen. Deel B zal plaatsvinden in Noorwegen en de Scandinavische landen.
Zowel deel A als deel B kennen twee verschillende behandelcombinaties (T), combinatie 1 en combinatie 2. Deel B is een cohortuitbreiding van deel A (indien deel A positief blijkt te zijn).
Behandelingscombinatie 1 (T1): hydroxyurea + valproïnezuur. Behandelingscombinatie 2 (T2): 6-mercaptopurine + valproïnezuur.
Elke patiënt die aan de studie deelneemt, start en krijgt ten minste één cyclus met T1:
hydroxyurea en valproïnezuur. De eerste cyclus in het onderzoek bestaat altijd uit hydroxyurea (1000 mg tweemaal daags) plus valproïnezuur (300 mg + 600 mg) gedurende 14 dagen; Hierna volgt een periode van 14 dagen zonder medicatie. Elke cyclusduur is 28 dagen.
Patiënten die na de eerste cyclus geen klinisch voordeel ervaren, komen niet in aanmerking om dit regime voort te zetten en worden toegewezen aan behandelingscombinatie 2. Aan de andere kant zullen patiënten die na cyclus 1 wel klinisch voordeel ervaren met combinatie 1 (HU + VPA) komen verder in aanmerking om dit regime/combinatie voort te zetten. Patiënten op T1 zullen echter na daaropvolgende cycli worden teruggetrokken, zodra zij niet voldoen aan de criteria voor klinisch voordeel zoals gedefinieerd in dit protocol. Elke patiënt die na de eerste cyclus met behandelingscombinatie 1 niet voldoet aan de criteria van klinisch voordeel, zal overstappen op behandelingscombinatie 2 (T2). T2 bestaat uit 6-mercaptopurine (50 mg eenmaal daags) plus valproïnezuur (300 mg + 600 mg) gedurende 14 dagen; Hierna volgt een periode van 14 dagen zonder medicatie. Elke cyclusduur is 28 dagen. Patiënten zullen verder in aanmerking komen om dit regime/de combinatie voort te zetten zolang zij klinisch voordeel ervaren, anders zullen zij uit de studie worden teruggetrokken zodra zij niet voldoen aan de criteria voor klinisch voordeel zoals gedefinieerd in dit protocol.
Er zullen 8 patiënten worden toegewezen voor de behandelcombinatie 1 met HU + VPA en maximaal 8 patiënten worden toegewezen voor de behandelcombinatie 2 met 6MP + VPA. Als voor elk van de twee behandelingscombinaties één of meer patiënten van 8 klinisch voordeel ervaren*, wordt de groep uitgebreid met nog eens 16 patiënten in Deel B. Deel B bestaat uit twee cohortuitbreidingen waarbij de opzet identiek is aan deel A, één voor HU + VPA en één voor 6MP + VPA, elk 16 patiënten, in totaal maximaal 32 nieuwe patiënten.
In deel B gelden dezelfde principes voor respons, intrekking en toewijzing van HU+ VPA naar 6MP + VPA. Patiënten die worden behandeld met combinatie 1 en die na cyclus 1 geen klinisch voordeel ervaren of onaanvaardbare, onbeheersbare toxiciteit ervaren, komen niet in aanmerking om dit regime te blijven volgen en worden toegewezen aan combinatie 2. Er wordt verwacht dat cohortuitbreiding van combinatie 2 zal langzamer verlopen dan cohortexpansie voor combinatie 1.
Als 5 of meer patiënten van de in totaal 24 (deel A (n=8) + deel B (n=16)) klinisch voordeel ervaren, zal er een fase II/III-expansiecohort worden overwogen voor verdere effectbeoordeling.
De behandelingsduur kan in alle groepen in totaal maximaal 6 cycli duren, waarbij elke cyclus 28 dagen duurt. De reden voor de stroom in het onderzoek is bedoeld om ervoor te zorgen dat de patiënten geen langdurige perioden met overmatige en ineffectieve behandeling ondergaan. Beoordeling van de behandelingsrespons na elke cyclus zal de behandelende arts ertoe aanzetten de behandelingscombinatie snel te wijzigen of de patiënt dienovereenkomstig uit het onderzoek terug te trekken.
De overstap naar een tweede behandelcombinatie als onderdeel van het onderzoek zorgt ervoor dat er meer therapieopties beschikbaar zijn voor mogelijk alle patiënten die zich inschrijven voor het onderzoek.
De inschrijving wordt stopgezet wanneer 8+16 patiënten met HU +VPA worden behandeld, of als 8+16 patiënten worden behandeld met 6MP + VPA. Patiënten zullen overstappen op 6MP +VPA als er geen klinisch voordeel is. Sommige dosisaanpassingen zijn toegestaan indien aangegeven volgens het protocol. Bij screening en tijdens de onderzoeksbehandeling is tumordebulking met HU + 6MP gedurende 5 tot 7 dagen nodig om de WBC te verlagen tot minder dan 25×10*9/L (<20% blasten in het perifere bloed), vóór elke cyclus, HU + VPA, of 6 MP + VPA. De debulking van de tumor met HU + 6MP kan voorafgaand aan elke cyclus worden herhaald (voor beide behandelingscombinaties), en naar goeddunken van de behandelend arts, als de patiënt dit verdraagt.
De doelstellingen van deze studie zijn onder meer:
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandelingscombinaties van hydroxyureum + valproïnezuur en 6-mercaptopurine + valproïnezuur toegediend in vastgestelde klinische doses te bepalen
- Om de voorlopige werkzaamheid vast te stellen van de behandelingscombinatie van hydroxyurea en valproïnezuur, toegediend in vastgestelde klinische doses
- Om de voorlopige werkzaamheid vast te stellen van de behandelingscombinatie van 6-mercaptopurine en valproïnezuur, toegediend in vastgestelde klinische doses
- Om veranderingen in de prestatiestatus van patiënten te evalueren voor baseline en tijdens de onderzoeksperiode
Het adaptieve onderzoeksontwerp is gebaseerd op een Simon-tweefasenmodel van groeiende cohorten. Dit model, getest in de TAPUR-, DRUP- en Impress-Norway-studies, is ontworpen om een reeks medicijnen effectief te testen met een minimaal aantal patiënten (zie ook Hoofdstuk 9 over Statistieken).
Elke arm (A1, A2, B1 en B2) zal worden gemonitord met behulp van een Simon-achtig 'toelaatbaar' monitoringplan in twee fasen om patiënten te identificeren met bewijs van klinisch voordeel. In beide armen in deel A zullen 8 deelnemers worden opgenomen, en deze zullen als positief worden beschouwd als ≥1 patiënt klinisch voordeel vertoont na ten minste 28 dagen behandeling (voor elke arm). In het geval van een positief deel A (arm A1 en A2, afzonderlijk), wordt deel B (arm B1 en B2, afzonderlijk) gestart, waarbij 16 extra deelnemers in elke arm in het cohort worden ingeschreven.
Als er onder de eerste 8 deelnemers in een arm 0 patiënten zijn met "klinisch voordeel" (zoals gedefinieerd in dit protocol), zal de betreffende arm niet overgaan tot expansie. Anders worden er bij elke cohortuitbreiding (respectievelijk B1 en B2) nog eens 16 deelnemers opgenomen. Vier of minder van de 24 reacties wijzen op een gebrek aan activiteit, terwijl vijf of meer reacties erop wijzen dat verder onderzoek naar het geneesmiddel in een klinische fase 3-studie gerechtvaardigd is.
- Studieduur: 5 jaar
- Behandelingsduur: maximaal 6 maanden voor elke behandelcombinatie
- Bezoekfrequentie: elke 7 dagen (indien van toepassing, tijdens de eerste cyclus), daarna elke 28 dagen
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD
- Telefoonnummer: 004741566248
- E-mail: bjorn.tore.gjertsen@helse-bergen.no
Studie Contact Back-up
- Naam: Irini Ktoridou-Valen, MD
- Telefoonnummer: 004746664928
- E-mail: irini.ktoridou-valen@helse-bergen.no
Studie Locaties
-
-
-
Bergen, Noorwegen, 5021
- Werving
- Haukeland University Hospital
-
Contact:
- Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD
- Telefoonnummer: 004741566248
- E-mail: bjorn.tore.gjertsen@helse-bergen.no
-
Contact:
- Irini Ktoridou-Valen, MD
- Telefoonnummer: 004746664928
- E-mail: irini.ktoridou-valen@helse-bergen.no
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Deelnemers komen alleen in aanmerking voor het onderzoek als aan alle volgende criteria is voldaan:
o Vrouw of man, leeftijd 18 jaar of ouder
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming
Patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML, zoals gedefinieerd door de ELN 2022-criteria, of recidiverende/refractaire AML die: - ongeschikt zijn, gedefinieerd als HCT-CI ≥ 3, of - naar de mening van de onderzoeker geen kandidaten zijn voor standaardtherapie of deze waarschijnlijk niet verdragen of significant klinisch voordeel behalen uit standaardtherapie, of
- de patiënt heeft de standaardtherapie afgewezen
Nieuw gediagnosticeerde HR-MDS, of recidiverende/refractaire HR-MDS die:
- ongeschikt bent, gedefinieerd als HCT-CI ≥ 3, of
- naar de mening van de onderzoeker geen kandidaten zijn voor standaardtherapie of het onwaarschijnlijk is dat ze de standaardtherapie tolereren of er significant klinisch voordeel uit zullen halen, of
- heeft de standaardtherapie afgewezen
Secundaire AML (MDS-gerelateerd/therapie-geïnduceerd), of
Acute promyelocytaire leukemie komt niet in aanmerking voor standaardtherapie en/of specifieke therapie.
Adequate nier- en leverfunctie tenzij duidelijk ziektegerelateerd, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:
- Serumcreatinine ≤1,5 x ULN;
- Geschatte creatinineklaring ≥ 40 ml/min (vergelijking van Cockcroft-Gault);
Leverfunctie;
i. Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN); ii. Aspartaataminotransferase (AST)
- ≤2,5 × ULN
≤5 × ULN voor patiënten met levermetastasen
iii. Alanine-aminotransferase (ALT)
- ≤2,5 × ULN
≤5 × ULN voor patiënten met levermetastasen
iv. Alkalische fosfatase (ALP)
1. ≤2,5 × ULN
- Prestatiestatus van de European Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 of 3
Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen vóór het innemen van hun eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het toepassen van zeer effectieve anticonceptiemethoden (zoals hormonale implantaten, gecombineerde orale anticonceptiva, injecteerbare anticonceptiva, spiraaltjes met hormoonspiralen, totale seksuele onthouding, vasectomie) gedurende het gehele onderzoek en gedurende >3 maanden. na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Vrouwelijke patiënten worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd als zij een voorgeschiedenis hebben van chirurgische steriliteit of tekenen van postmenopauzale status hebben, gedefinieerd als een van de volgende:
- Natuurlijke menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden
- Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie> 1 jaar geleden
- Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden
Uitsluitingscriteria:
Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:
- Patiënten die worden behandeld voor AML (elke antileukemische therapie, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen) of die minder dan 2 weken vóór inclusie zijn behandeld.
Gelijktijdige geschiedenis van actieve maligniteit in de afgelopen zes maanden voorafgaand aan de diagnose, behalve voor
- basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid
- in situ carcinoom van de baarmoederhals
- Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ongecontroleerde diabetes, infectie, hoge bloeddruk, longziekte, enzovoort) naar goeddunken van de onderzoeker.
- Vrouwen die borstvoeding geven
Hartdisfunctie zoals gedefinieerd door:
- myocardinfarct binnen de laatste 3 maanden na deelname aan de studie, of
- congestief hartfalen NYHA klasse IV of
- onstabiele angina, of
- onstabiele hartritmestoornissen
- SARS-CoV-2-infectie < 7 dagen of Covid-19-vaccin < 7 dagen vanaf aanvang van de studie
- Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als onbetrouwbaar worden beschouwd met betrekking tot de naleving ervan.
- Patiënten met een ernstige bijkomende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.
- Patiënten met seniele dementie, een verstandelijke beperking of een andere psychiatrische stoornis die de patiënt verbiedt om de informatie te begrijpen en geïnformeerde toestemming te geven.
- Huidige gelijktijdige chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie anders dan gespecificeerd in het protocol.
- Bekende overgevoeligheid voor onderzoeksmedicijnen of de hulpstoffen ervan.
- Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema zou kunnen belemmeren.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Hydroxyureum (HU) + valproïnezuur (VPA) deel 1
Combinatiebehandeling 1 (T1): hydroxyureum + valproïnezuur, combinatiebehandeling 2 (T2): 6-mercaptopurine + valproïnezuur. Elke ingeschreven patiënt krijgt ten minste één cyclus met T1: hydroxyurea en valproïnezuur. De eerste cyclus in het onderzoek bestaat altijd uit hydroxyurea (1000 mg tweemaal daags) plus valproïnezuur (300 mg + 600 mg) gedurende 14 dagen; daarna 14 dagen zonder medicatie. Elke cyclusduur is 28 dagen. Patiënten die na de eerste cyclus geen klinisch voordeel ervaren, of die na de eerste cyclus onaanvaardbare en onbeheersbare toxiciteit ervaren, komen niet in aanmerking om dit regime voort te zetten en worden toegewezen aan behandelingscombinatie 2. T2 bestaat uit 6-mercaptopurine (eenmaal 50 mg). per dag) plus valproïnezuur 300 mg + 600 mg) gedurende 14 dagen; gevolgd door 14 dagen zonder medicatie. Elke cyclusduur is 28 dagen. |
Hydroxyurea (HU/hydroxycarbamide) is een gehydroxyleerd analoog van ureum dat de DNA-synthese verhindert door de activiteit van ribonucleotidereductase (RNR) te remmen.
HU is gebruikt om een verscheidenheid aan ziekten te behandelen.
Als antineoplastisch medicijn heeft HU enkele voordelen.
Het kan worden gebruikt door ambulante patiënten en heeft relatief weinig bijwerkingen, die vrijwel onmiddellijk na het stoppen van het medicijn verdwijnen.
Het geneesmiddel wordt na orale toediening gemakkelijk uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd.
Momenteel speelt HU een belangrijke rol als standaardzorg voor de behandeling van hyperleukocytose bij chronische en acute myeloïde leukemie.
Andere namen:
Valproïnezuur (VPA) is klinisch gebruikt als een anticonvulsief en stemmingsstabiliserend medicijn.
Gedurende de afgelopen twintig jaar is VPA beschreven als een histondeacetylaseremmer (HDAC-remmer) en kreeg het steeds meer belangstelling voor gebruik bij kankertherapie.
VPA wordt oraal toegediend met beschikbare routinematige metingen van serumspiegels en heeft een laag toxiciteitsprofiel.
Andere namen:
In 1953 was 6-MP een goedgekeurd antileukemisch middel dat resulteerde in remissies bij kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL).
Na toevoeging van 6-MP aan methotrexaat en prednisolon in het behandelingsregime was de gemiddelde éénjaarsoverleving van kinderen met ALL verhoogd van 29% naar 50%.
6-MP blijft, zelfs ongeveer 70 jaar na de ontdekking ervan, de standaard onderhoudstherapie zodra de kinderen in volledige remissie zijn.
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Hydroxyureum (HU) + valproïnezuur (VPA) deel 2
Deel B bestaat uit twee cohortuitbreidingen waarvan de opzet identiek is aan deel A: één voor HU + VPA en één voor 6-MP + VPA, elk 16 patiënten, in totaal 32 nieuwe patiënten. In deel B gelden dezelfde principes voor respons, intrekking en toewijzing van HU+ VPA naar 6-MP + VPA. De behandelingsduur in alle armen kan in totaal maximaal 6 cycli duren. Elke cyclusduur is 28 dagen. |
Hydroxyurea (HU/hydroxycarbamide) is een gehydroxyleerd analoog van ureum dat de DNA-synthese verhindert door de activiteit van ribonucleotidereductase (RNR) te remmen.
HU is gebruikt om een verscheidenheid aan ziekten te behandelen.
Als antineoplastisch medicijn heeft HU enkele voordelen.
Het kan worden gebruikt door ambulante patiënten en heeft relatief weinig bijwerkingen, die vrijwel onmiddellijk na het stoppen van het medicijn verdwijnen.
Het geneesmiddel wordt na orale toediening gemakkelijk uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd.
Momenteel speelt HU een belangrijke rol als standaardzorg voor de behandeling van hyperleukocytose bij chronische en acute myeloïde leukemie.
Andere namen:
Valproïnezuur (VPA) is klinisch gebruikt als een anticonvulsief en stemmingsstabiliserend medicijn.
Gedurende de afgelopen twintig jaar is VPA beschreven als een histondeacetylaseremmer (HDAC-remmer) en kreeg het steeds meer belangstelling voor gebruik bij kankertherapie.
VPA wordt oraal toegediend met beschikbare routinematige metingen van serumspiegels en heeft een laag toxiciteitsprofiel.
Andere namen:
In 1953 was 6-MP een goedgekeurd antileukemisch middel dat resulteerde in remissies bij kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL).
Na toevoeging van 6-MP aan methotrexaat en prednisolon in het behandelingsregime was de gemiddelde éénjaarsoverleving van kinderen met ALL verhoogd van 29% naar 50%.
6-MP blijft, zelfs ongeveer 70 jaar na de ontdekking ervan, de standaard onderhoudstherapie zodra de kinderen in volledige remissie zijn.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van de behandelingscombinaties van hydroxyureum + valproïnezuur en 6-mercaptopurine + valproïnezuur, toegediend in vastgestelde klinische doses.
Tijdsspanne: Evaluatie elke 4e week, d.w.z. na elke behandelingscyclus.
|
De veiligheid en verdraagbaarheid worden beoordeeld door monitoring van de incidentie, frequentie en ernst van bijwerkingen met behulp van CTCAE v5.0, inclusief evaluatie van het volgende:
|
Evaluatie elke 4e week, d.w.z. na elke behandelingscyclus.
|
|
Voorlopige werkzaamheid van de behandelingscombinatie van hydroxyureum en valproïnezuur, toegediend in vastgestelde klinische doses.
Tijdsspanne: Evaluatie elke 4e week, d.w.z. na elke behandelingscyclus.
|
Klinisch voordeel bij patiënten die hydroxyurea krijgen in combinatie met valproïnezuur. Klinisch voordeel bij patiënten die 6-mercaptopurine in combinatie met valproïnezuur krijgen. Klinisch voordeel wordt in dit protocol gedefinieerd als een stabiele ziekte, een gedeeltelijke respons (daling van het percentage beenmergblasten tot 5% tot 25% en een afname van het percentage beenmergblasten vóór de behandeling met ten minste 50%), of een betere respons. European Leukeemia Net (ELN) 2022-responscriteria bij AML] en/of stabiele of verbeterde ECOG-prestatiestatus. |
Evaluatie elke 4e week, d.w.z. na elke behandelingscyclus.
|
|
Veranderingen in de prestatiestatus van de patiënt ten opzichte van de uitgangssituatie en tijdens de onderzoeksperiode.
Tijdsspanne: Evaluatie bij baseline, d.w.z. vóór aanvang van de behandeling, na vier weken behandeling (d.w.z. na de eerste cyclus) en elke vierde week tot een totaal van 24 weken. (d.w.z. na elke behandelingscyclus, tot een totaal van 6 cycli).
|
Basislijn en longitudinale ECOG-prestatiestatus van de patiënt (Eastern Cooperative Oncology Group).
De ECOG-prestatiestatusschaal is het beste bij 0 (volledig actief, in staat om alle prestaties vóór de ziekte zonder beperking voort te zetten) en het slechtst bij 5 (dood).
|
Evaluatie bij baseline, d.w.z. vóór aanvang van de behandeling, na vier weken behandeling (d.w.z. na de eerste cyclus) en elke vierde week tot een totaal van 24 weken. (d.w.z. na elke behandelingscyclus, tot een totaal van 6 cycli).
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinisch voordeel.
Tijdsspanne: Na 3 en 6 cycli (d.w.z. na 3 en 6 maanden vanaf het begin van de behandeling).
|
Het percentage patiënten met klinisch voordeel (zoals hierboven beschreven) in elke groep (A1, A2, B1, B2).
|
Na 3 en 6 cycli (d.w.z. na 3 en 6 maanden vanaf het begin van de behandeling).
|
|
Duur van het klinische voordeel.
Tijdsspanne: Tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
De duur van het klinische voordeel (in dagen), in elke groep (A1, A2, B1, B2).
|
Tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
|
Tijd voor progressie.
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling, tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
De tijd tot progressie (dagen), in elke groep (A1, A2, B1, B2).
|
Vanaf het begin van de behandeling, tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
|
Veranderingen in de gerapporteerde kwaliteit van leven (KvL) vergeleken met de uitgangswaarde.
Tijdsspanne: Bij aanvang, d.w.z. vóór aanvang van de behandeling, na vier weken behandeling (d.w.z. na de eerste cyclus) en na elke behandelingscyclus (elke vierde week).
|
Gebruik van gezondheidsgerelateerde vragenlijsten over de kwaliteit van leven:
|
Bij aanvang, d.w.z. vóór aanvang van de behandeling, na vier weken behandeling (d.w.z. na de eerste cyclus) en na elke behandelingscyclus (elke vierde week).
|
|
Overlevingsanalyses, ORR.
Tijdsspanne: Na 3 en 6 cycli (d.w.z. na 3 en 6 maanden vanaf het begin van de behandeling).
|
Het totale responspercentage (ORR), gedefinieerd als het percentage patiënten met een respons van volledige remissie (CR), volledige remissie met onvolledig hematologisch herstel (CRi), morfologische leukemievrije toestand (MLFS), gedeeltelijke remissie (PR) of geen respons, allemaal zoals beoordeeld door de ELN-responscriteria 2022, in elke groep (A1, A2, B1, B2).
|
Na 3 en 6 cycli (d.w.z. na 3 en 6 maanden vanaf het begin van de behandeling).
|
|
Overlevingsanalyses, OS.
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling, gedurende de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
De algehele overleving (OS), in elke groep (A1, A2, B1, B2).
|
Vanaf het begin van de behandeling, gedurende de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
|
Ziekenhuisopnamepercentage per maand per patiënt.
Tijdsspanne: Vóór het begin van de behandeling, tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
Het aantal ziekenhuisopnames per maand vóór, tijdens en na het studieonderzoek.
|
Vóór het begin van de behandeling, tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
|
Transfusiesnelheid per maand per patiënt.
Tijdsspanne: Vóór het begin van de behandeling, tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
Het aantal bloed-/bloedplaatjestransfusies per maand, tijdens en na het studieonderzoek.
|
Vóór het begin van de behandeling, tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden, en tijdens de follow-up, tot 6 maanden na het einde van de behandeling.
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Biomarkers (verkennend).
Tijdsspanne: Door middel van studieafronding, gemiddeld 5 jaar, of verlengd indien nodig.
|
Het detecteren van veranderingen in het expressieniveau van intracellulaire of extracellulaire signaalmarkers kan de positieve farmacologische activiteit van de onderzoekscombinaties voorspellen, en daarmee de respons op de behandeling.
Deze parameters zijn verkennend en zullen worden gemeten door middel van massacytometrie op basismonsters van patiënten vóór aanvang van de behandeling, en longitudinaal tijdens de behandeling, waarbij elke 4e week monsters worden genomen.
|
Door middel van studieafronding, gemiddeld 5 jaar, of verlengd indien nodig.
|
|
Relatie van serumconcentraties van VPA met de respons op de behandeling (verkennend).
Tijdsspanne: Verkennende uitkomst, gedurende de onderzoeksperiode gemiddeld 5 jaar.
|
Meting van VPA-concentraties in serum (normale referentiewaarden: 300 - 700 µmol/L).
|
Verkennende uitkomst, gedurende de onderzoeksperiode gemiddeld 5 jaar.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD, Helse-Bergen HF
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A, Schoch R, Gattermann N, Sanz G, List A, Gore SD, Seymour JF, Bennett JM, Byrd J, Backstrom J, Zimmerman L, McKenzie D, Beach C, Silverman LR; International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70003-8. Epub 2009 Feb 21.
- Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, Wierzbowska A, Mazur G, Mayer J, Gau JP, Chou WC, Buckstein R, Cermak J, Kuo CY, Oriol A, Ravandi F, Faderl S, Delaunay J, Lysak D, Minden M, Arthur C. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2670-7. doi: 10.1200/JCO.2011.38.9429. Epub 2012 Jun 11.
- Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Larson RA, Levine RL, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz M, Sierra J, Tallman MS, Tien HF, Wei AH, Lowenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196. Epub 2016 Nov 28.
- Chateauvieux S, Morceau F, Dicato M, Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:479364. doi: 10.1155/2010/479364. Epub 2010 Jul 29.
- Kuendgen A, Strupp C, Aivado M, Bernhardt A, Hildebrandt B, Haas R, Germing U, Gattermann N. Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid. Blood. 2004 Sep 1;104(5):1266-9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4333. Epub 2004 May 20.
- Gottlicher M, Minucci S, Zhu P, Kramer OH, Schimpf A, Giavara S, Sleeman JP, Lo Coco F, Nervi C, Pelicci PG, Heinzel T. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78. doi: 10.1093/emboj/20.24.6969.
- Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, Sanz G, Garcia-Manero G, Sole F, Bennett JM, Bowen D, Fenaux P, Dreyfus F, Kantarjian H, Kuendgen A, Levis A, Malcovati L, Cazzola M, Cermak J, Fonatsch C, Le Beau MM, Slovak ML, Krieger O, Luebbert M, Maciejewski J, Magalhaes SM, Miyazaki Y, Pfeilstocker M, Sekeres M, Sperr WR, Stauder R, Tauro S, Valent P, Vallespi T, van de Loosdrecht AA, Germing U, Haase D. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012 Sep 20;120(12):2454-65. doi: 10.1182/blood-2012-03-420489. Epub 2012 Jun 27.
- Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, Barta SK, Bejar R, Bennett JM, Carraway H, De Castro CM, Deeg HJ, DeZern AE, Fathi AT, Frankfurt O, Gaensler K, Garcia-Manero G, Griffiths EA, Head D, Horsfall R, Johnson RA, Juckett M, Klimek VM, Komrokji R, Kujawski LA, Maness LJ, O'Donnell MR, Pollyea DA, Shami PJ, Stein BL, Walker AR, Westervelt P, Zeidan A, Shead DA, Smith C. Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2017 Jan;15(1):60-87. doi: 10.6004/jnccn.2017.0007.
- Soriano AO, Yang H, Faderl S, Estrov Z, Giles F, Ravandi F, Cortes J, Wierda WG, Ouzounian S, Quezada A, Pierce S, Estey EH, Issa JP, Kantarjian HM, Garcia-Manero G. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2302-8. doi: 10.1182/blood-2007-03-078576. Epub 2007 Jun 27.
- Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Estey E, Borthakur G, Jabbour E, Faderl S, O'Brien S, Wierda W, Pierce S, Brandt M, McCue D, Luthra R, Patel K, Kornblau S, Kadia T, Daver N, DiNardo C, Jain N, Verstovsek S, Ferrajoli A, Andreeff M, Konopleva M, Estrov Z, Foudray M, McCue D, Cortes J, Ravandi F. Long-term outcome of acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab. Blood. 2017 Mar 9;129(10):1275-1283. doi: 10.1182/blood-2016-09-736686. Epub 2016 Dec 21.
- Mamez AC, Raffoux E, Chevret S, Lemiale V, Boissel N, Canet E, Schlemmer B, Dombret H, Azoulay E, Lengline E. Pre-treatment with oral hydroxyurea prior to intensive chemotherapy improves early survival of patients with high hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2016 Oct;57(10):2281-8. doi: 10.3109/10428194.2016.1142083. Epub 2016 Feb 5.
- Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, Appelbaum FR, Feusner JH, Woods WG, Ogden A, Weinstein H, Shepherd L, Willman C, Bloomfield CD, Rowe JM, Wiernik PH. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4298-302. doi: 10.1182/blood-2002-02-0632. Epub 2002 Aug 15.
- Fredly H, Ersvaer E, Kittang AO, Tsykunova G, Gjertsen BT, Bruserud O. The combination of valproic acid, all-trans retinoic acid and low-dose cytarabine as disease-stabilizing treatment in acute myeloid leukemia. Clin Epigenetics. 2013 Aug 1;5(1):13. doi: 10.1186/1868-7083-5-13.
- Pfeilstocker M, Tuechler H, Sanz G, Schanz J, Garcia-Manero G, Sole F, Bennett JM, Bowen D, Fenaux P, Dreyfus F, Kantarjian H, Kuendgen A, Malcovati L, Cazzola M, Cermak J, Fonatsch C, Le Beau MM, Slovak ML, Levis A, Luebbert M, Maciejewski J, Machherndl-Spandl S, Magalhaes SM, Miyazaki Y, Sekeres MA, Sperr WR, Stauder R, Tauro S, Valent P, Vallespi T, van de Loosdrecht AA, Germing U, Haase D, Greenberg PL. Time-dependent changes in mortality and transformation risk in MDS. Blood. 2016 Aug 18;128(7):902-10. doi: 10.1182/blood-2016-02-700054. Epub 2016 Jun 22.
- Catenacci DV, Schiller GJ. Myelodysplasic syndromes: a comprehensive review. Blood Rev. 2005 Nov;19(6):301-19. doi: 10.1016/j.blre.2005.01.004.
- Dohner H, Wei AH, Appelbaum FR, Craddock C, DiNardo CD, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Godley LA, Hasserjian RP, Larson RA, Levine RL, Miyazaki Y, Niederwieser D, Ossenkoppele G, Rollig C, Sierra J, Stein EM, Tallman MS, Tien HF, Wang J, Wierzbowska A, Lowenberg B. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-1377. doi: 10.1182/blood.2022016867.
- Musialek MW, Rybaczek D. Hydroxyurea-The Good, the Bad and the Ugly. Genes (Basel). 2021 Jul 19;12(7):1096. doi: 10.3390/genes12071096.
- Fredly H, Gjertsen BT, Bruserud O. Histone deacetylase inhibition in the treatment of acute myeloid leukemia: the effects of valproic acid on leukemic cells, and the clinical and experimental evidence for combining valproic acid with other antileukemic agents. Clin Epigenetics. 2013 Jul 30;5(1):12. doi: 10.1186/1868-7083-5-12.
- Leitch C, Osdal T, Andresen V, Molland M, Kristiansen S, Nguyen XN, Bruserud O, Gjertsen BT, McCormack E. Hydroxyurea synergizes with valproic acid in wild-type p53 acute myeloid leukaemia. Oncotarget. 2016 Feb 16;7(7):8105-18. doi: 10.18632/oncotarget.6991.
- Elion GB. Historical background of 6-mercaptopurine. Toxicol Ind Health. 1986 Sep;2(2):1-9. doi: 10.1177/074823378600200201. No abstract available.
- BURCHENAL JH, MURPHY ML, ELLISON RR, SYKES MP, TAN TC, LEONE LA, KARNOFSKY DA, CRAVER LF, DARGEON HW, RHOADS CP. Clinical evaluation of a new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood. 1953 Nov;8(11):965-99. No abstract available.
- Estey E. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in older patients. J Clin Oncol. 2007 May 10;25(14):1908-15. doi: 10.1200/JCO.2006.10.2731.
- Hiddemann W, Kern W, Schoch C, Fonatsch C, Heinecke A, Wormann B, Buchner T. Management of acute myeloid leukemia in elderly patients. J Clin Oncol. 1999 Nov;17(11):3569-76. doi: 10.1200/JCO.1999.17.11.3569.
- Pollyea DA, DiNardo CD, Arellano ML, Pigneux A, Fiedler W, Konopleva M, Rizzieri DA, Smith BD, Shinagawa A, Lemoli RM, Dail M, Duan Y, Chyla B, Potluri J, Miller CL, Kantarjian HM. Impact of Venetoclax and Azacitidine in Treatment-Naive Patients with Acute Myeloid Leukemia and IDH1/2 Mutations. Clin Cancer Res. 2022 Jul 1;28(13):2753-2761. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3467.
- Lubbert M. DNA methylation inhibitors in the treatment of leukemias, myelodysplastic syndromes and hemoglobinopathies: clinical results and possible mechanisms of action. Curr Top Microbiol Immunol. 2000;249:135-64. doi: 10.1007/978-3-642-59696-4_9. No abstract available.
- Rowley JD, Golomb HM, Dougherty C. 15/17 translocation, a consistent chromosomal change in acute promyelocytic leukaemia. Lancet. 1977 Mar 5;1(8010):549-50. doi: 10.1016/s0140-6736(77)91415-5. No abstract available.
- Grignani F, Ferrucci PF, Testa U, Talamo G, Fagioli M, Alcalay M, Mencarelli A, Grignani F, Peschle C, Nicoletti I, et al. The acute promyelocytic leukemia-specific PML-RAR alpha fusion protein inhibits differentiation and promotes survival of myeloid precursor cells. Cell. 1993 Aug 13;74(3):423-31. doi: 10.1016/0092-8674(93)80044-f.
- Lo-Coco F, Cicconi L. History of acute promyelocytic leukemia: a tale of endless revolution. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2011;3(1):e2011067. doi: 10.4084/MJHID.2011.067. Epub 2011 Dec 21. No abstract available.
- Breitman TR, Selonick SE, Collins SJ. Induction of differentiation of the human promyelocytic leukemia cell line (HL-60) by retinoic acid. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980 May;77(5):2936-40. doi: 10.1073/pnas.77.5.2936.
- Park JH, Qiao B, Panageas KS, Schymura MJ, Jurcic JG, Rosenblat TL, Altman JK, Douer D, Rowe JM, Tallman MS. Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid. Blood. 2011 Aug 4;118(5):1248-54. doi: 10.1182/blood-2011-04-346437. Epub 2011 Jun 8.
- Mantha S, Tallman MS, Devlin SM, Soff GA. Predictive factors of fatal bleeding in acute promyelocytic leukemia. Thromb Res. 2018 Apr;164 Suppl 1:S98-S102. doi: 10.1016/j.thromres.2018.01.038.
- Iland HJ, Collins M, Bradstock K, Supple SG, Catalano A, Hertzberg M, Browett P, Grigg A, Firkin F, Campbell LJ, Hugman A, Reynolds J, Di Iulio J, Tiley C, Taylor K, Filshie R, Seldon M, Taper J, Szer J, Moore J, Bashford J, Seymour JF; Australasian Leukaemia and Lymphoma Group. Use of arsenic trioxide in remission induction and consolidation therapy for acute promyelocytic leukaemia in the Australasian Leukaemia and Lymphoma Group (ALLG) APML4 study: a non-randomised phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015 Sep;2(9):e357-66. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00115-5. Epub 2015 Aug 20.
- Dresler WFC, Stein R. Über den hydroxylharnstoff. Justus Liebigs Ann Chem. 1869;150:242- 52. https://doi.org/10.1002/jlac.18691500212.
- Lancet JE, Moseley A, Komrokji RS, Coutre SE, DeAngelo DJ, Tallman MS, Litzow M, Othus M, Appelbaum FR. ATRA, Arsenic Trioxide (ATO), and Gemtuzumab Ozogamicin (GO) Is Safe and Highly Effective in Patients with Previously Untreated High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia (APL): Final Results of the SWOG/Alliance/ ECOG S0535 Trial. Blood. 2016; 128:896. https://doi. org/10.1182/blood.V128.22.896.896
- Rosenthal F, Wislicki L, Kollek L: Über die Beziehungen von schwersten Blutgiften zu Abbauproducten des Eiweisses: ein Beitrag zum Einstehungsmechanismus der perniziösen änamie. Klin Wochenschr 7:972-977, 1928
- Leavell UW Jr, Yarbro JW. Hydroxyurea. A new treatment for psoriasis. Arch Dermatol. 1970 Aug;102(2):144-50. doi: 10.1001/archderm.102.2.144. No abstract available.
- BS B. On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate. Am Chem J 1882;3:385-395.
- Jadersten M, Lilienthal I, Tsesmetzis N, Lourda M, Bengtzen S, Bohlin A, Arnroth C, Erkers T, Seashore-Ludlow B, Giraud G, Barkhordar GS, Tao S, Fogelstrand L, Saft L, Ostling P, Schinazi RF, Kim B, Schaller T, Juliusson G, Deneberg S, Lehmann S, Rassidakis GZ, Hoglund M, Henter JI, Herold N. Targeting SAMHD1 with hydroxyurea in first-line cytarabine-based therapy of newly diagnosed acute myeloid leukaemia: Results from the HEAT-AML trial. J Intern Med. 2022 Dec;292(6):925-940. doi: 10.1111/joim.13553. Epub 2022 Aug 18.
- Lowenberg B, Downing JR, Burnett A. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 1999 Sep 30;341(14):1051-62. doi: 10.1056/NEJM199909303411407. No abstract available.
- Tassara M, Dohner K, Brossart P, Held G, Gotze K, Horst HA, Ringhoffer M, Kohne CH, Kremers S, Raghavachar A, Wulf G, Kirchen H, Nachbaur D, Derigs HG, Wattad M, Koller E, Brugger W, Matzdorff A, Greil R, Heil G, Paschka P, Gaidzik VI, Gottlicher M, Dohner H, Schlenk RF. Valproic acid in combination with all-trans retinoic acid and intensive therapy for acute myeloid leukemia in older patients. Blood. 2014 Jun 26;123(26):4027-36. doi: 10.1182/blood-2013-12-546283. Epub 2014 May 5.
- Burnett A, Wetzler M, Lowenberg B. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011 Feb 10;29(5):487-94. doi: 10.1200/JCO.2010.30.1820. Epub 2011 Jan 10.
- Wei AH, Panayiotidis P, Montesinos P, Laribi K, Ivanov V, Kim I, Novak J, Stevens DA, Fiedler W, Pagoni M, Bergeron J, Ting SB, Hou JZ, Anagnostopoulos A, McDonald A, Murthy V, Yamauchi T, Wang J, Chyla B, Sun Y, Jiang Q, Mendes W, Hayslip J, DiNardo CD. 6-month follow-up of VIALE-C demonstrates improved and durable efficacy in patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy (141/150). Blood Cancer J. 2021 Oct 1;11(10):163. doi: 10.1038/s41408-021-00555-8.
- Steensma DP, Tefferi A. The myelodysplastic syndrome(s): a perspective and review highlighting current controversies. Leuk Res. 2003 Feb;27(2):95-120. doi: 10.1016/s0145-2126(02)00098-x.
- STEARNS B, LOSEE KA, BERNSTEIN J. HYDROXYUREA. A NEW TYPE OF POTENTIAL ANTITUMOR AGENT. J Med Chem. 1963 Mar;6:201. doi: 10.1021/jm00338a026. No abstract available.
- Gwilt PR, Tracewell WG. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyurea. Clin Pharmacokinet. 1998 May;34(5):347-58. doi: 10.2165/00003088-199834050-00002.
- Cannas G, Poutrel S, Thomas X. Hydroxycarbamine: from an Old Drug Used in Malignant Hemopathies to a Current Standard in Sickle Cell Disease. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017 Feb 15;9(1):e2017015. doi: 10.4084/MJHID.2017.015. eCollection 2017.
- MEUNIER H, CARRAZ G, NEUNIER Y, EYMARD P, AIMARD M. [Pharmacodynamic properties of N-dipropylacetic acid]. Therapie. 1963 Mar-Apr;18:435-8. No abstract available. French.
- Chen Y, Tsai YH, Tseng SH. Combined valproic acid and celecoxib treatment induced synergistic cytotoxicity and apoptosis in neuroblastoma cells. Anticancer Res. 2011 Jun;31(6):2231-9.
- Das CM, Aguilera D, Vasquez H, Prasad P, Zhang M, Wolff JE, Gopalakrishnan V. Valproic acid induces p21 and topoisomerase-II (alpha/beta) expression and synergistically enhances etoposide cytotoxicity in human glioblastoma cell lines. J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):159-70. doi: 10.1007/s11060-007-9402-7. Epub 2007 May 30.
- McCormack E, Haaland I, Venas G, Forthun RB, Huseby S, Gausdal G, Knappskog S, Micklem DR, Lorens JB, Bruserud O, Gjertsen BT. Synergistic induction of p53 mediated apoptosis by valproic acid and nutlin-3 in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2012 May;26(5):910-7. doi: 10.1038/leu.2011.315. Epub 2011 Nov 8.
- Steinberg MH, McCarthy WF, Castro O, Ballas SK, Armstrong FD, Smith W, Ataga K, Swerdlow P, Kutlar A, DeCastro L, Waclawiw MA; Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia and MSH Patients' Follow-Up. The risks and benefits of long-term use of hydroxyurea in sickle cell anemia: A 17.5 year follow-up. Am J Hematol. 2010 Jun;85(6):403-8. doi: 10.1002/ajh.21699.
- Hankins JS, Aygun B, Nottage K, Thornburg C, Smeltzer MP, Ware RE, Wang WC. From infancy to adolescence: fifteen years of continuous treatment with hydroxyurea in sickle cell anemia. Medicine (Baltimore). 2014 Dec;93(28):e215. doi: 10.1097/MD.0000000000000215.
- Fredly H, Stapnes Bjornsen C, Gjertsen BT, Bruserud O. Combination of the histone deacetylase inhibitor valproic acid with oral hydroxyurea or 6-mercaptopurin can be safe and effective in patients with advanced acute myeloid leukaemia--a report of five cases. Hematology. 2010 Oct;15(5):338-43. doi: 10.1179/102453310X12647083620967.
- Andresen V, Gjertsen BT. Drug Repurposing for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Front Med (Lausanne). 2017 Nov 29;4:211. doi: 10.3389/fmed.2017.00211. eCollection 2017.
- Grund FM, Armitage JO, Burns P. Hydroxyurea in the prevention of the effects of leukostasis in acute leukemia. Arch Intern Med. 1977 Sep;137(9):1246-7.
- Berg J, Vincent PC, Gunz FW. Extreme leucocytosis and prognosis of newly diagnosed patients with acute non-lymphocytic leukaemia. Med J Aust. 1979 Jun 2;1(11):480-2. doi: 10.5694/j.1326-5377.1979.tb119318.x.
- Raffoux E, Chaibi P, Dombret H, Degos L. Valproic acid and all-trans retinoic acid for the treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia. Haematologica. 2005 Jul;90(7):986-8.
- STOCK CC, CLARKE DA, PHILIPS FS, BARCLAY RK, MYRON SA. Sarcoma 180 screening data. Cancer Res. 1960 Jun;20(5)Pt 2:193-381. No abstract available.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hematologische ziekten
- Beenmergziekten
- Myelodysplastische syndromen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzym-remmers
- Antimetabolieten, antineoplastisch
- Antimetabolieten
- Remmers van de nucleïnezuursynthese
- Depressiva voor het centrale zenuwstelsel
- Neurotransmittermiddelen
- Kalmerende middelen
- Psychotrope medicijnen
- GABA-agenten
- Anticonvulsiva
- Antimanische middelen
- Antisickling-middelen
- Mercaptopurine
- Valproïnezuur
- Hydroxyureum
Andere studie-ID-nummers
- HUVPA_6MPVPA
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .