Eine Studie zur Untersuchung der Behandlung von HU und VPA oder 6-MP und VPA bei ungeeigneten AML/HR-MDS-Patienten (HUVAMER)
Eine multizentrische offene Phase-1/2-Studie zur Untersuchung der Behandlung von Hydroxyharnstoff in Kombination mit Valproinsäure (VPA) oder 6-Mercaptopurin in Kombination mit VPA bei Patienten mit AML oder HR-MDS, die für eine Standardtherapie nicht geeignet sind
Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung von Hydroxyharnstoff-Kapseln und Valproinsäure-Kapseln oder der Kombinationsbehandlung von 6-Mercaptopurin-Tabletten und Valproinsäure-Kapseln bei männlichen und weiblichen Patienten im Alter von 18 Jahren zu untersuchen ältere Menschen mit akuter myeloischer Leukämie oder Hochrisiko-Myelodysplastischem Syndrom.
Die zu untersuchende Population besteht aus neu diagnostizierten AML-Patienten, die für eine Standard-Induktionschemotherapie als ungeeignet gelten, HR-MDS-Patienten, die für eine Standardbehandlung ungeeignet/ungeeignet sind, und rezidivierten/refraktären AML/HR-MDS-Patienten, die für eine Standardtherapie als ungeeignet gelten oder sind. aus irgendeinem Grund für eine andere Art von Therapie nicht geeignet sind. Klinisch sind Hydroxyharnstoff, Valproinsäure und 6-Mercaptopurin historisch sehr bekannte Therapeutika mit geringem Toxizitätsprofil. Der Grund für diese Studie ist, dass die Kombination dieser Arzneimittel mit geringer Toxizität bei älteren AML-Patienten mit Komorbiditäten oder einem geringeren Leistungsstatus gut vertragen wird. Diese Kombination könnte einen positiven therapeutischen Effekt auf das Gesamtüberleben haben und zu einer besseren Lebensqualität beitragen.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hierbei handelt es sich um eine zweiteilige, offene Phase-1/2-Studie, die klinische Standorte in Norwegen und anderen nordischen Ländern umfassen wird.
Die Studie besteht aus Teil A und Teil B. Teil A wird nur in Norwegen durchgeführt. Teil B wird in Norwegen und den nordischen Ländern laufen.
Sowohl Teil A als auch Teil B verfügen über zwei unterschiedliche Behandlungskombinationen (T), Kombination 1 und Kombination 2. Teil B ist eine Kohortenerweiterung von Teil A (sofern sich Teil A als positiv erweist).
Behandlungskombination 1 (T1): Hydroxyharnstoff + Valproinsäure. Behandlungskombination 2 (T2): 6-Mercaptopurin + Valproinsäure.
Jeder in die Studie aufgenommene Patient beginnt und erhält mindestens einen Zyklus mit T1:
Hydroxyharnstoff und Valproinsäure. Der erste Zyklus der Studie besteht immer aus Hydroxyharnstoff (1000 mg zweimal täglich) plus Valproinsäure (300 mg + 600 mg) für 14 Tage; Darauf folgt ein 14-tägiger Zeitraum ohne Medikamente. Die Dauer jedes Zyklus beträgt 28 Tage.
Patienten, die nach dem ersten Zyklus keinen klinischen Nutzen verspüren, sind nicht berechtigt, dieses Regime fortzusetzen und werden der Behandlungskombination 2 zugewiesen. Auf der anderen Seite können Patienten, die nach Zyklus 1 mit Kombination 1 (HU +) einen klinischen Nutzen verspüren, nicht weitergeführt werden VPA) sind weiterhin berechtigt, diese Kur/Kombination fortzusetzen. Allerdings werden Patienten in T1 nach weiteren Zyklen aus der Studie ausgeschlossen, sobald sie die in diesem Protokoll definierten Kriterien für den klinischen Nutzen nicht erfüllen. Jeder Patient, der nach dem ersten Zyklus mit Behandlungskombination 1 die Kriterien des klinischen Nutzens nicht erfüllt, wird auf Behandlungskombination 2 (T2) umgestellt. T2 besteht aus 6-Mercaptopurin (50 mg einmal täglich) plus Valproinsäure (300 mg + 600 mg) für 14 Tage; Darauf folgt ein 14-tägiger Zeitraum ohne Medikamente. Die Dauer jedes Zyklus beträgt 28 Tage. Patienten sind weiterhin berechtigt, diese Behandlung/Kombination so lange fortzusetzen, wie sie einen klinischen Nutzen verspüren. Andernfalls werden sie aus der Studie ausgeschlossen, sobald sie die in diesem Protokoll definierten Kriterien für einen klinischen Nutzen nicht erfüllen.
Es werden 8 Patienten für die Behandlungskombination 1 mit HU + VPA und bis zu 8 Patienten für die Behandlungskombination 2 mit 6MP + VPA zugewiesen. Für jede der beiden Behandlungskombinationen wird die Gruppe um 16 weitere Patienten in Teil B erweitert, wenn einer oder mehrere der 8 Patienten einen klinischen Nutzen* erfahren. Teil B besteht aus zwei Kohortenerweiterungen, deren Aufbau mit Teil A identisch ist. eine für HU + VPA und eine für 6MP + VPA, jeweils 16 Patienten, insgesamt bis zu 32 neue Patienten.
In Teil B gelten die gleichen Grundsätze für die Antwort, den Rückzug und die Zuweisung von HU+ VPA zu 6MP + VPA. Patienten, die mit Kombination 1 behandelt werden und bei denen nach Zyklus 1 kein klinischer Nutzen oder eine inakzeptable, nicht beherrschbare Toxizität auftritt, haben keinen Anspruch auf die Fortsetzung dieser Therapie und werden der Kombination 2 zugewiesen. Es wird erwartet, dass die Kohortenerweiterung der Kombination 2 erfolgt wird langsamer voranschreiten als die Kohortenerweiterung für Kombination 1.
Wenn 5 oder mehr der insgesamt 24 Patienten (Teil A (n=8) + Teil B (n=16)) einen klinischen Nutzen erfahren, wird eine Phase-II/III-Erweiterungskohorte zur weiteren Wirkungsbewertung in Betracht gezogen.
Die Behandlungsdauer kann in allen Gruppen insgesamt bis zu 6 Zyklen betragen, wobei jeder Zyklus 28 Tage dauert. Der Ablauf der Studie soll sicherstellen, dass die Patienten nicht über längere Zeiträume einer übermäßigen und ineffektiven Behandlung ausgesetzt sind. Die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung nach jedem Zyklus wird den behandelnden Arzt dazu veranlassen, die Behandlungskombination schnell zu ändern oder den Patienten entsprechend aus der Studie auszuschließen.
Die Umstellung auf eine zweite Behandlungskombination im Rahmen der Studie stellt sicher, dass potenziell allen Patienten, die an der Studie teilnehmen, mehr Therapieoptionen zur Verfügung stehen.
Die Aufnahme wird gestoppt, wenn 8+16 Patienten mit HU + VPA behandelt werden oder wenn 8+16 Patienten mit 6MP + VPA behandelt werden. Patienten werden auf 6MP + VPA umgestellt, wenn kein klinischer Nutzen besteht. Einige Dosisänderungen sind zulässig, wenn dies gemäß dem Protokoll angezeigt ist. Beim Screening und während der Studienbehandlung ist vor jedem Zyklus ein Tumor-Debulking mit HU + 6MP für 5 bis 7 Tage erforderlich, um die Leukozytenzahl auf weniger als 25×10*9/L (<20 % Blasten im peripheren Blut) zu reduzieren + VPA oder 6MP + VPA. Das Tumor-Debulking mit HU + 6MP kann vor jedem Zyklus (für beide Behandlungskombinationen) und nach Ermessen des behandelnden Arztes wiederholt werden, wenn der Patient dies toleriert.
Zu den Zielen dieser Studie gehören:
- Zur Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlungskombinationen aus Hydroxyharnstoff + Valproinsäure und 6-Mercaptopurin + Valproinsäure, verabreicht in festgelegten klinischen Dosen
- Zur Feststellung der vorläufigen Wirksamkeit der Behandlungskombination aus Hydroxyharnstoff und Valproinsäure, verabreicht in festgelegten klinischen Dosen
- Zur Feststellung der vorläufigen Wirksamkeit der Behandlungskombination aus 6-Mercaptopurin und Valproinsäure, verabreicht in etablierten klinischen Dosen
- Um Veränderungen im Leistungsstatus des Patienten zu Studienbeginn und während des Studienzeitraums zu bewerten
Das adaptive Studiendesign basiert auf einem zweistufigen Simon-Modell zur Erweiterung der Kohorten. Dieses in den Studien TAPUR, DRUP und Impress-Norway getestete Modell wurde entwickelt, um eine Reihe von Medikamenten mit einer minimalen Anzahl von Patienten effektiv zu testen (siehe auch Kapitel 9 über Statistiken).
Jeder Arm (A1, A2, B1 und B2) wird anhand eines Simon-ähnlichen zweistufigen „zulässigen“ Überwachungsplans überwacht, um Patienten mit nachweislichem klinischen Nutzen zu identifizieren. In beide Arme in Teil A werden 8 Teilnehmer aufgenommen und als positiv gewertet, wenn ≥1 Patient nach mindestens 28 Behandlungstagen (für jeden Arm) einen klinischen Nutzen zeigt. Im Falle eines positiven Ergebnisses von Teil A (Arm A1 und A2, getrennt) wird Teil B (Arm B1 und B2, getrennt) eingeleitet, wobei 16 zusätzliche Teilnehmer in jedem Arm in die Kohorte aufgenommen werden.
Wenn sich unter den ersten 8 Teilnehmern eines Arms 0 Patienten mit „klinischem Nutzen“ (wie in diesem Protokoll definiert) befinden, wird der entsprechende Arm nicht erweitert. Andernfalls werden in jede Kohortenerweiterung (B1 bzw. B2) weitere 16 Teilnehmer aufgenommen. Vier oder weniger Antworten von 24 deuten auf einen Mangel an Aktivität hin, während fünf oder mehr Antworten darauf hindeuten, dass eine weitere Untersuchung des Arzneimittels in einer klinischen Phase-3-Studie gerechtfertigt ist.
- Studiendauer: 5 Jahre
- Behandlungsdauer: bis zu 6 Monate für jede Behandlungskombination
- Besuchshäufigkeit: alle 7 Tage (ggf. im ersten Zyklus), danach alle 28 Tage
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD
- Telefonnummer: 004741566248
- E-Mail: bjorn.tore.gjertsen@helse-bergen.no
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Irini Ktoridou-Valen, MD
- Telefonnummer: 004746664928
- E-Mail: irini.ktoridou-valen@helse-bergen.no
Studienorte
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-
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Bergen, Norwegen, 5021
- Rekrutierung
- Haukeland University Hospital
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Kontakt:
- Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD
- Telefonnummer: 004741566248
- E-Mail: bjorn.tore.gjertsen@helse-bergen.no
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Kontakt:
- Irini Ktoridou-Valen, MD
- Telefonnummer: 004746664928
- E-Mail: irini.ktoridou-valen@helse-bergen.no
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Teilnehmer sind nur dann zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:
o Weiblich oder männlich, Alter 18 Jahre oder älter
- Schriftliche Einverständniserklärung
Patienten mit neu diagnostizierter AML gemäß ELN 2022-Kriterien oder rezidivierter/refraktärer AML, die: - untauglich sind, definiert als HCT-CI ≥ 3, oder - nach Meinung des Prüfarztes keine Kandidaten für eine Standardtherapie sind oder diese wahrscheinlich nicht vertragen oder einen signifikanten klinischen Nutzen aus der Standardtherapie ziehen, oder
- Der Patient hat die Standardtherapie abgelehnt
Neu diagnostiziertes HR-MDS oder rezidiviertes/refraktäres HR-MDS, der:
- untauglich sind, definiert als HCT-CI ≥ 3, oder
- nach Ansicht des Prüfarztes keine Kandidaten für eine Standardtherapie sind oder es unwahrscheinlich ist, dass sie die Standardtherapie vertragen oder einen signifikanten klinischen Nutzen daraus ziehen, oder
- hat die Standardtherapie abgelehnt
Sekundäre AML (MDS-bedingt/therapieinduziert) oder
Akute Promyelozytäre Leukämie, die für eine Standardtherapie und/oder eine spezifische Therapie nicht geeignet ist.
Angemessene Nieren- und Leberfunktionen, sofern nicht eindeutig ein Krankheitszusammenhang besteht, wie die folgenden Laborwerte zeigen:
- Serumkreatinin ≤1,5 x ULN;
- Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung);
Leberfunktion;
ich. Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); ii. Aspartataminotransferase (AST)
- ≤2,5 × ULN
≤5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
iii. Alaninaminotransferase (ALT)
- ≤2,5 × ULN
≤5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
iv. Alkalische Phosphatase (ALP)
1. ≤2,5 × ULN
- Leistungsstatus der European Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 oder 3
Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor Einnahme der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden (wie Hormonimplantate, kombinierte orale Kontrazeptiva, injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar mit Hormonspiralen, völlige sexuelle Abstinenz, Vasektomie) während der gesamten Studie und für mehr als 3 Monate anzuwenden nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Patientinnen gelten als NICHT gebärfähig, wenn bei ihnen chirurgische Sterilität in der Vorgeschichte oder Anzeichen eines postmenopausalen Status vorliegen, der als einer der folgenden Punkte definiert ist:
- Natürliche Wechseljahre mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
- Strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
- Eine Chemotherapie löste die Menopause aus, die letzte Menstruation lag >1 Jahr zurück
Ausschlusskriterien:
Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:
- Patienten, die wegen AML behandelt werden (jede antileukämische Therapie, einschließlich Prüfpräparaten) oder die weniger als 2 Wochen vor der Aufnahme behandelt wurden.
Gleichzeitige Vorgeschichte einer aktiven Malignität in den letzten sechs Monaten vor der Diagnose, außer
- Basal- und Plattenepithelkarzinom der Haut
- In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
- Gleichzeitiger schwerer und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. unkontrollierter Diabetes, Infektion, Bluthochdruck, Lungenerkrankung usw.) nach Ermessen des Prüfarztes.
- Stillende Frauen
Herzfunktionsstörung im Sinne von:
- Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate vor Studienbeginn oder
- Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV oder
- instabile Angina pectoris oder
- instabile Herzrhythmusstörungen
- SARS-CoV-2-Infektion < 7 Tage oder Covid-19-Impfung < 7 Tage ab Studienbeginn
- Patienten, bei denen in der Vergangenheit medizinische Behandlungspläne nicht eingehalten wurden oder die hinsichtlich der Einhaltung als unzuverlässig gelten.
- Patienten mit schwerwiegenden Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
- Patienten mit Altersdemenz, geistiger Beeinträchtigung oder einer anderen psychiatrischen Störung, die es dem Patienten verbietet, zu verstehen und seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.
- Aktuelle begleitende Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie, die nicht im Protokoll angegeben ist.
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
- Alle psychologischen, familiären, soziologischen und geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Aktiver Komparator: Hydroxyharnstoff (HU) + Valproinsäure (VPA) Teil 1
Kombinationsbehandlung 1 (T1): Hydroxyharnstoff + Valproinsäure, Kombinationsbehandlung 2 (T2): 6-Mercaptopurin + Valproinsäure. Jeder aufgenommene Patient erhält mindestens einen Zyklus mit T1: Hydroxyharnstoff und Valproinsäure. Der 1. Zyklus der Studie besteht immer aus Hydroxyharnstoff (1000 mg zweimal täglich) plus Valproinsäure (300 mg + 600 mg) für 14 Tage; dann 14 Tage ohne Medikamente. Die Dauer jedes Zyklus beträgt 28 Tage. Patienten, bei denen nach dem 1. Zyklus kein klinischer Nutzen zu verzeichnen ist oder die nach dem 1. Zyklus eine inakzeptable und nicht beherrschbare Toxizität verspüren, haben keinen Anspruch auf eine Fortsetzung dieser Therapie und werden der Behandlungskombination 2 zugewiesen. T2 besteht aus 6-Mercaptopurin (50 mg einmalig). pro Tag) plus Valproinsäure 300 mg + 600 mg ) für 14 Tage; gefolgt von 14 Tagen ohne Medikamente. Die Dauer jedes Zyklus beträgt 28 Tage. |
Hydroxyharnstoff (HU/Hydroxycarbamid) ist ein hydroxyliertes Analogon von Harnstoff, das die DNA-Synthese verhindert, indem es die Aktivität der Ribonukleotidreduktase (RNR) hemmt.
HU wurde zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt.
Als antineoplastisches Medikament hat HU einige Vorteile.
Es kann von ambulanten Patienten angewendet werden und hat relativ wenige Nebenwirkungen, die fast sofort nach Absetzen des Arzneimittels gelindert werden.
Das Arzneimittel wird nach oraler Verabreichung leicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.
Derzeit spielt HU eine wichtige Rolle als Standardbehandlung zur Behandlung von Hyperleukozytose bei chronischer und akuter myeloischer Leukämie.
Andere Namen:
Valproinsäure (VPA) wird klinisch als krampflösendes und stimmungsstabilisierendes Medikament eingesetzt.
In den letzten zwei Jahrzehnten wurde VPA als Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor beschrieben und erlangte zunehmendes Interesse für den Einsatz in der Krebstherapie.
VPA wird oral mit verfügbaren Routinemessungen des Serumspiegels verabreicht und weist ein niedriges Toxizitätsprofil auf.
Andere Namen:
Im Jahr 1953 war 6-MP ein zugelassenes Antileukämikum, das bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zu Remissionen führte.
Nach der Zugabe von 6-MP zu Methotrexat und Prednisolon im Behandlungsschema erhöhte sich die durchschnittliche einjährige Überlebensrate von Kindern mit ALL von 29 % auf 50 %.
6-MP bleibt auch etwa 70 Jahre nach seiner Entdeckung die Standarderhaltungstherapie, wenn sich die Kinder in vollständiger Remission befinden.
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Hydroxyharnstoff (HU) + Valproinsäure (VPA) Teil 2
Teil B besteht aus zwei Kohortenerweiterungen, deren Aufbau mit Teil A identisch ist: eine für HU + VPA und eine für 6-MP + VPA, jeweils 16 Patienten, insgesamt 32 neue Patienten. In Teil B gelten dieselben Grundsätze für die Antwort, den Rückzug und die Zuweisung von HU+ VPA zu 6-MP + VPA. Die Behandlungsdauer kann in allen Armen insgesamt bis zu 6 Zyklen betragen. Die Dauer jedes Zyklus beträgt 28 Tage. |
Hydroxyharnstoff (HU/Hydroxycarbamid) ist ein hydroxyliertes Analogon von Harnstoff, das die DNA-Synthese verhindert, indem es die Aktivität der Ribonukleotidreduktase (RNR) hemmt.
HU wurde zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt.
Als antineoplastisches Medikament hat HU einige Vorteile.
Es kann von ambulanten Patienten angewendet werden und hat relativ wenige Nebenwirkungen, die fast sofort nach Absetzen des Arzneimittels gelindert werden.
Das Arzneimittel wird nach oraler Verabreichung leicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.
Derzeit spielt HU eine wichtige Rolle als Standardbehandlung zur Behandlung von Hyperleukozytose bei chronischer und akuter myeloischer Leukämie.
Andere Namen:
Valproinsäure (VPA) wird klinisch als krampflösendes und stimmungsstabilisierendes Medikament eingesetzt.
In den letzten zwei Jahrzehnten wurde VPA als Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor beschrieben und erlangte zunehmendes Interesse für den Einsatz in der Krebstherapie.
VPA wird oral mit verfügbaren Routinemessungen des Serumspiegels verabreicht und weist ein niedriges Toxizitätsprofil auf.
Andere Namen:
Im Jahr 1953 war 6-MP ein zugelassenes Antileukämikum, das bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zu Remissionen führte.
Nach der Zugabe von 6-MP zu Methotrexat und Prednisolon im Behandlungsschema erhöhte sich die durchschnittliche einjährige Überlebensrate von Kindern mit ALL von 29 % auf 50 %.
6-MP bleibt auch etwa 70 Jahre nach seiner Entdeckung die Standarderhaltungstherapie, wenn sich die Kinder in vollständiger Remission befinden.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlungskombinationen Hydroxyharnstoff + Valproinsäure und 6-Mercaptopurin + Valproinsäure, verabreicht in etablierten klinischen Dosen.
Zeitfenster: Auswertung jede 4. Woche, also nach jedem Behandlungszyklus.
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Sicherheit und Verträglichkeit wurden durch Überwachung der Inzidenz, Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen mithilfe von CTCAE v5.0 bewertet, einschließlich der Bewertung der folgenden Punkte:
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Auswertung jede 4. Woche, also nach jedem Behandlungszyklus.
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Vorläufige Wirksamkeit der Behandlungskombination aus Hydroxyharnstoff und Valproinsäure, verabreicht in etablierten klinischen Dosen.
Zeitfenster: Auswertung jede 4. Woche, also nach jedem Behandlungszyklus.
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Klinischer Nutzen bei Patienten, die Hydroxyharnstoff in Kombination mit Valproinsäure erhalten. Klinischer Nutzen bei Patienten, die 6-Mercaptopurin in Kombination mit Valproinsäure erhalten. Der klinische Nutzen wird in diesem Protokoll als stabile Erkrankung, teilweises Ansprechen (Abnahme des Anteils der Knochenmarksblasten auf 5 bis 25 % und Rückgang des Anteils der Knochenmarksblasungen vor der Behandlung um mindestens 50 %) oder besseres Ansprechen definiert [ Antwortkriterien des European Leukemia Net (ELN) 2022 bei AML] und/oder stabiler oder verbesserter ECOG-Leistungsstatus. |
Auswertung jede 4. Woche, also nach jedem Behandlungszyklus.
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Veränderungen des Leistungsstatus des Patienten gegenüber dem Ausgangswert und während des Studienzeitraums.
Zeitfenster: Bewertung zu Studienbeginn, d. h. vor Beginn der Behandlung, nach 4 Wochen Behandlung (d. h. nach dem ersten Zyklus) und jede 4. Woche bis insgesamt 24 Wochen. (d. h. nach jedem Behandlungszyklus, bis zu insgesamt 6 Zyklen).
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Ausgangs- und longitudinaler ECOG-Leistungsstatus des Patienten (Eastern Cooperative Oncology Group).
Die ECOG-Leistungsstatusskala ist am besten bei 0 (voll aktiv, in der Lage, alle Leistungen vor der Erkrankung ohne Einschränkung fortzusetzen) und am schlechtesten bei 5 (tot).
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Bewertung zu Studienbeginn, d. h. vor Beginn der Behandlung, nach 4 Wochen Behandlung (d. h. nach dem ersten Zyklus) und jede 4. Woche bis insgesamt 24 Wochen. (d. h. nach jedem Behandlungszyklus, bis zu insgesamt 6 Zyklen).
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Klinischer Nutzen.
Zeitfenster: Nach 3 und 6 Zyklen (d. h. nach 3 und 6 Monaten ab Behandlungsbeginn).
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Der Prozentsatz der Patienten mit klinischem Nutzen (wie oben beschrieben) in jeder Gruppe (A1, A2, B1, B2).
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Nach 3 und 6 Zyklen (d. h. nach 3 und 6 Monaten ab Behandlungsbeginn).
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Dauer des klinischen Nutzens.
Zeitfenster: Während der Behandlungsdauer von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung.
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Die Dauer des klinischen Nutzens (in Tagen) in jeder Gruppe (A1, A2, B1, B2).
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Während der Behandlungsdauer von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung.
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Zeit für Fortschritt.
Zeitfenster: Ab Behandlungsbeginn, während des Behandlungszeitraums von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung.
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Die Zeit bis zur Progression (Tage) in jeder Gruppe (A1, A2, B1, B2).
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Ab Behandlungsbeginn, während des Behandlungszeitraums von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung.
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Veränderungen der gemeldeten Lebensqualität (QoL) im Vergleich zum Ausgangswert.
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, d. h. vor Beginn der Behandlung, nach 4 Wochen Behandlung (d. h. nach dem ersten Zyklus) und nach jedem Behandlungszyklus (alle 4 Wochen).
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Einsatz von Fragebögen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität:
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Zu Studienbeginn, d. h. vor Beginn der Behandlung, nach 4 Wochen Behandlung (d. h. nach dem ersten Zyklus) und nach jedem Behandlungszyklus (alle 4 Wochen).
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Überlebensanalysen, ORR.
Zeitfenster: Nach 3 und 6 Zyklen (d. h. nach 3 und 6 Monaten ab Behandlungsbeginn).
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Die Gesamtansprechrate (ORR) ist definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einer vollständigen Remission (CR), einer vollständigen Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi), einem morphologischen Leukämie-freien Zustand (MLFS), einer teilweisen Remission (PR) oder keinem Ansprechen Antwort, alle gemäß den ELN-Antwortkriterien 2022, in jeder Gruppe (A1, A2, B1, B2).
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Nach 3 und 6 Zyklen (d. h. nach 3 und 6 Monaten ab Behandlungsbeginn).
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Überlebensanalysen, OS.
Zeitfenster: Ab Behandlungsbeginn, während des Behandlungszeitraums von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Behandlungsende.
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Das Gesamtüberleben (OS) in jeder Gruppe (A1, A2, B1, B2).
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Ab Behandlungsbeginn, während des Behandlungszeitraums von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Behandlungsende.
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Krankenhausaufenthaltsrate pro Monat und Patient.
Zeitfenster: Vor Beginn der Behandlung, während des Behandlungszeitraums von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung.
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Die Anzahl der Krankenhauseinweisungen pro Monat vor, während und nach der Studienuntersuchung.
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Vor Beginn der Behandlung, während des Behandlungszeitraums von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung.
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Transfusionsrate pro Monat und Patient.
Zeitfenster: Vor Beginn der Behandlung, während des Behandlungszeitraums von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung.
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Die Anzahl der Blut-/Blutplättchentransfusionen pro Monat während und nach der Studienuntersuchung.
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Vor Beginn der Behandlung, während des Behandlungszeitraums von 6 Monaten und während der Nachbeobachtung bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung.
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Biomarker (explorativ).
Zeitfenster: Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre, bei Bedarf auch verlängert.
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Die Erkennung von Veränderungen im Expressionsniveau intrazellulärer oder extrazellulärer Signalmarker kann eine positive pharmakologische Aktivität der Prüfkombinationen und damit ein Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen.
Diese Parameter sind explorativ und werden durch Massenzytometrie an Basispatientenproben vor Beginn der Behandlung und in Längsrichtung der Behandlung gemessen, wobei jede 4. Woche Proben entnommen werden.
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Bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 5 Jahre, bei Bedarf auch verlängert.
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Verhältnis der Serumkonzentrationen von VPA zum Ansprechen auf die Behandlung (explorativ).
Zeitfenster: Exploratives Ergebnis, während des Studienzeitraums durchschnittlich 5 Jahre.
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Messung der VPA-Konzentrationen im Serum (normale Referenzwerte: 300 - 700 µmol/L).
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Exploratives Ergebnis, während des Studienzeitraums durchschnittlich 5 Jahre.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD, Helse-Bergen HF
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A, Schoch R, Gattermann N, Sanz G, List A, Gore SD, Seymour JF, Bennett JM, Byrd J, Backstrom J, Zimmerman L, McKenzie D, Beach C, Silverman LR; International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70003-8. Epub 2009 Feb 21.
- Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, Wierzbowska A, Mazur G, Mayer J, Gau JP, Chou WC, Buckstein R, Cermak J, Kuo CY, Oriol A, Ravandi F, Faderl S, Delaunay J, Lysak D, Minden M, Arthur C. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2670-7. doi: 10.1200/JCO.2011.38.9429. Epub 2012 Jun 11.
- Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Larson RA, Levine RL, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz M, Sierra J, Tallman MS, Tien HF, Wei AH, Lowenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196. Epub 2016 Nov 28.
- Chateauvieux S, Morceau F, Dicato M, Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:479364. doi: 10.1155/2010/479364. Epub 2010 Jul 29.
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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