Un estudio para investigar el tratamiento de HU y VPA, o 6-MP y VPA en pacientes con AML/HR-MDS no aptos (HUVAMER)
Un estudio multicéntrico abierto de fase 1/2 para investigar el tratamiento de hidroxiurea en combinación con ácido valproico (VPA) o 6-mercaptopurina en combinación con VPA en pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico-AR que no son aptos para la terapia estándar
El propósito de este estudio es investigar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar del tratamiento combinado de cápsulas de hidroxiurea y cápsulas de ácido valproico, o el tratamiento combinado de tabletas de 6-mercaptopurina y cápsulas de ácido valproico en pacientes masculinos y femeninos de 18 años o personas mayores con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico de alto riesgo.
La población que se estudiará son pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada que se consideran no aptos para la quimioterapia de inducción estándar, pacientes con SMD-AR no aptos/no elegibles para el tratamiento estándar y pacientes con leucemia mieloide aguda/MDS-HR en recaída/refractaria que se consideran no aptos para la terapia estándar, o son: por alguna razón, no es elegible para otro tipo de terapia. Clínicamente, la hidroxiurea, el ácido valproico y la 6-mercaptopurina son agentes terapéuticos históricamente muy conocidos con perfiles de baja toxicidad. El fundamento de este estudio es que la combinación de estos fármacos con baja toxicidad será bien tolerada en pacientes ancianos con leucemia mieloide aguda con comorbilidades o estado funcional más bajo. Esta combinación podría tener un efecto terapéutico beneficioso sobre la supervivencia general y contribuir a una mejor calidad de vida.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se trata de un estudio de fase 1/2 abierto de dos partes que incluirá centros clínicos en Noruega y otros países nórdicos.
El estudio consta de la parte A y la parte B. La parte A se ejecutará únicamente en Noruega. La Parte B se ejecutará en Noruega y los países nórdicos.
Tanto la parte A como la parte B tienen dos combinaciones de tratamiento diferentes (T), combinación 1 y combinación 2. La parte B es una expansión de cohorte de la parte A (si la parte A resulta ser positiva).
Combinación de tratamiento 1 (T1): hidroxiurea + ácido valproico. Combinación de tratamiento 2 (T2): 6-mercaptopurina + ácido valproico.
Cada paciente inscrito en el ensayo comenzará y recibirá al menos un ciclo con T1:
hidroxiurea y ácido valproico. El primer ciclo del estudio siempre consiste en hidroxiurea (1000 mg dos veces al día) más ácido valproico (300 mg + 600 mg) durante 14 días; A esto le seguirá un período de 14 días sin medicación. La duración de cada ciclo es de 28 días.
Los pacientes que no experimenten un beneficio clínico después del primer ciclo no serán elegibles para continuar con este régimen y serán asignados a la combinación de tratamiento 2. Por otro lado, los pacientes que sí experimenten un beneficio clínico después del ciclo 1 con la combinación 1 (HU + VPA) serán además elegibles para continuar con este régimen/combinación. Sin embargo, los pacientes en T1 serán retirados después de los ciclos siguientes, tan pronto como no cumplan con los criterios de beneficio clínico definidos por este protocolo. Cada paciente que no cumpla con los criterios de beneficio clínico después del primer ciclo con la combinación de tratamiento 1 cambiará a la combinación de tratamiento 2 (T2). T2 se compone de 6-mercaptopurina (50 mg una vez al día) más ácido valproico (300 mg + 600 mg) durante 14 días; A esto le seguirá un período de 14 días sin medicación. La duración de cada ciclo es de 28 días. Los pacientes serán además elegibles para continuar con este régimen/combinación mientras experimenten un beneficio clínico; de lo contrario, serán retirados del estudio tan pronto como no cumplan con los criterios de beneficio clínico definidos en este protocolo.
Habrá 8 pacientes asignados para la combinación de tratamiento 1 con HU + VPA y hasta 8 pacientes asignados para la combinación de tratamiento 2 con 6MP + VPA. Para cada una de las dos combinaciones de tratamiento, si uno o más pacientes, de 8, experimentan un beneficio clínico*, el grupo se ampliará con 16 pacientes más en la Parte B. La Parte B consta de dos expansiones de cohortes donde la configuración es idéntica a la parte A. uno para HU + VPA y otro para 6MP + VPA, 16 pacientes en cada uno, en total hasta 32 nuevos pacientes.
En la parte B, se aplicarán los mismos principios para la respuesta, retirada y asignación de HU+ VPA a 6MP + VPA. Los pacientes tratados con la combinación 1, que no experimentan beneficio clínico o experimentan una toxicidad inaceptable e inmanejable después del ciclo 1, no serán elegibles para continuar con este régimen y serán asignados a la combinación 2. Se espera que la expansión de la cohorte de la combinación 2 procederá más lentamente que la expansión de cohortes para la combinación 1.
Si 5 o más pacientes del total de 24 (parte A (n=8) + parte B (n=16)) experimentan un beneficio clínico, se considerará una cohorte de expansión de fase II/III para una evaluación adicional del efecto.
La duración del tratamiento en todos los grupos puede durar hasta 6 ciclos en total, cada ciclo tiene una duración de 28 días. La justificación del flujo del estudio tiene como objetivo garantizar que los pacientes no se sometan a períodos prolongados de tratamiento excesivo e ineficaz. La evaluación de la respuesta al tratamiento consecutivamente después de cada ciclo guiará al médico tratante a cambiar rápidamente la combinación de tratamiento o retirar al paciente del estudio en consecuencia.
El cambio a una segunda combinación de tratamiento como parte del estudio garantiza que haya más opciones de terapia disponibles para, potencialmente, todos los pacientes que se inscriban en el ensayo.
La inscripción se detiene cuando se tratan 8+16 pacientes con HU +VPA, o si 8+16 pacientes son tratados con 6MP + VPA. Los pacientes cambiarán a 6MP + VPA, si no hay beneficio clínico. Se permiten algunas modificaciones de dosis cuando esté indicado según el protocolo. En la selección y durante el tratamiento del estudio, se requiere citorreducción del tumor con HU + 6MP durante 5 a 7 días para reducir los leucocitos a menos de 25×10*9/L (<20% de blastos en sangre periférica), antes de cada ciclo, HU + VPA, o 6MP + VPA. La citorreducción del tumor con HU + 6MP se puede repetir antes de cada ciclo (para ambas combinaciones de tratamiento) y, a criterio del médico tratante, si el paciente lo tolera.
Los objetivos de este estudio incluyen:
- Determinar la seguridad y tolerabilidad de las combinaciones de tratamiento de hidroxiurea + ácido valproico y 6-mercaptopurina + ácido valproico administradas en dosis clínicas establecidas.
- Establecer la eficacia preliminar de la combinación de tratamiento de hidroxiurea y ácido valproico administrados a dosis clínicas establecidas.
- Establecer la eficacia preliminar de la combinación de tratamiento de 6-mercaptopurina y ácido valproico administrados en dosis clínicas establecidas.
- Evaluar los cambios en el estado funcional de los pacientes al inicio y durante el período de estudio.
El diseño del estudio adaptativo se basa en un modelo de dos etapas de Simon de cohortes en expansión. Este modelo, probado en los estudios TAPUR, DRUP e Impress-Norway, ha sido diseñado para probar eficazmente un conjunto de medicamentos utilizando un número mínimo de pacientes (ver también el Capítulo 9 sobre Estadísticas).
Cada brazo (A1, A2, B1 y B2) será monitoreado utilizando un plan de monitoreo "admisible" de dos etapas similar al de Simon para identificar pacientes con evidencia de beneficio clínico. Ambos brazos de la parte A inscribirán a 8 participantes y se considerarán positivos si ≥1 paciente muestra un beneficio clínico después de al menos 28 días de tratamiento (para cada brazo). En caso de una parte A positiva (grupo A1 y A2, por separado), se iniciará la parte B (grupo B1 y B2, por separado) inscribiendo a 16 participantes adicionales en cada grupo en la cohorte.
Si hay 0 pacientes con "beneficio clínico" (según lo definido por este protocolo) entre los primeros 8 participantes de un grupo, entonces el grupo respectivo no procederá a la expansión. De lo contrario, se incluirán 16 participantes adicionales en cada expansión de cohorte (B1 y B2, respectivamente). Cuatro o menos respuestas de 24 sugerirán una falta de actividad, mientras que 5 o más respuestas sugerirán que se justifica una mayor investigación del fármaco en un ensayo clínico de fase 3.
- Duración del estudio: 5 años.
- Duración del tratamiento: hasta 6 meses para cada combinación de tratamiento
- Frecuencia de visita: cada 7 días (si corresponde, durante el primer ciclo), posteriormente cada 28 días
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD
- Número de teléfono: 004741566248
- Correo electrónico: bjorn.tore.gjertsen@helse-bergen.no
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Irini Ktoridou-Valen, MD
- Número de teléfono: 004746664928
- Correo electrónico: irini.ktoridou-valen@helse-bergen.no
Ubicaciones de estudio
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Bergen, Noruega, 5021
- Reclutamiento
- Haukeland University Hospital
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Contacto:
- Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD
- Número de teléfono: 004741566248
- Correo electrónico: bjorn.tore.gjertsen@helse-bergen.no
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Contacto:
- Irini Ktoridou-Valen, MD
- Número de teléfono: 004746664928
- Correo electrónico: irini.ktoridou-valen@helse-bergen.no
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los participantes son elegibles para el estudio solo si se aplican todos los criterios siguientes:
o Mujer o hombre, de 18 años o más
- Consentimiento informado por escrito
Pacientes con LMA recién diagnosticada, según lo definido por los criterios ELN 2022, o LMA en recaída/refractaria que: - no son aptos, se define como HCT-CI ≥ 3, o - en opinión del investigador no son candidatos para la terapia estándar o es poco probable que la toleren o obtener un beneficio clínico significativo de la terapia estándar, o
- el paciente ha rechazado la terapia estándar
HR-MDS recién diagnosticado o HR-MDS en recaída/refractario que:
- no son aptos, definidos como HCT-CI ≥ 3, o
- en opinión del investigador, no son candidatos para la terapia estándar o es poco probable que toleren o obtengan un beneficio clínico significativo de la terapia estándar, o
- ha rechazado la terapia estándar
AML secundaria (relacionada con SMD/inducida por terapia), o
Leucemia promielocítica aguda no elegible para terapia estándar y/o terapia específica.
Funciones renal y hepática adecuadas a menos que estén claramente relacionadas con una enfermedad como lo indican los siguientes valores de laboratorio:
- Creatinina sérica ≤1,5 x LSN;
- Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 40 ml/min (ecuación de Cockcroft-Gault);
función hepática;
i. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN); ii. Aspartato aminotransferasa (AST)
- ≤2,5 × LSN
≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas
III. Alanina aminotransferasa (ALT)
- ≤2,5 × LSN
≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas
IV. Fosfatasa alcalina (ALP)
1. ≤2,5 × LSN
- Estado funcional del Grupo Europeo Cooperativo de Oncología (ECOG) 0, 1, 2 o 3
Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a tomar su primera dosis del medicamento del estudio. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar practicar métodos anticonceptivos altamente eficaces (como implantes hormonales, anticonceptivos orales combinados, anticonceptivos inyectables, dispositivo intrauterino con espirales hormonales, abstinencia sexual total, vasectomía) durante todo el estudio y durante >3 meses. después de la última dosis de la medicación del estudio. Se considera que las pacientes femeninas NO están en edad fértil si tienen antecedentes de esterilidad quirúrgica o evidencia de estado posmenopáusico definido como cualquiera de los siguientes:
- Menopausia natural con última menstruación hace >1 año
- Ooforectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
- Menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año
Criterio de exclusión:
Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:
- Pacientes en tratamiento para la leucemia mieloide aguda (cualquier terapia antileucémica, incluidos los agentes en investigación) o tratados menos de 2 semanas antes de la inclusión.
Historia concurrente de malignidad activa en los últimos seis meses antes del diagnóstico, excepto
- Carcinoma de células basales y escamosas de la piel.
- carcinoma in situ del cuello uterino
- Condición médica concurrente grave y/o no controlada (p. ej. diabetes no controlada, infección, hipertensión, enfermedad pulmonar, etc.) a discreción de los investigadores.
- Mujeres que amamantan
Disfunción cardíaca definida por:
- infarto de miocardio en los últimos 3 meses posteriores al ingreso al estudio, o
- Insuficiencia cardíaca congestiva NYHA clase IV o
- angina inestable, o
- arritmias cardíacas inestables
- Infección por SARS-CoV-2 <7 días o vacuna Covid-19 <7 días desde el inicio del estudio
- Pacientes con antecedentes de incumplimiento de regímenes médicos o que se consideren poco confiables con respecto al cumplimiento.
- Pacientes con alguna condición médica concomitante grave que pueda, a juicio del investigador, comprometer la participación en el estudio.
- Pacientes con demencia senil, deterioro mental o cualquier otro trastorno psiquiátrico que impida al paciente comprender y dar su consentimiento informado.
- Quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concomitantes actuales distintas a las especificadas en el protocolo.
- Hipersensibilidad conocida a los medicamentos del estudio o sus excipientes.
- Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica y geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el cronograma de seguimiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Hidroxiurea (HU) + Ácido Valproico (VPA) parte 1
Tratamiento combinado 1 (T1): hidroxiurea + ácido valproico, tratamiento combinado 2 (T2): 6-mercaptopurina + ácido valproico. Cada paciente inscrito recibirá al menos un ciclo con T1: hidroxiurea y ácido valproico. El primer ciclo del estudio siempre consta de hidroxiurea (1000 mg dos veces al día) más ácido valproico (300 mg + 600 mg) durante 14 días; luego 14 días sin medicación. La duración de cada ciclo es de 28 días. Los pacientes que no experimenten un beneficio clínico después del primer ciclo, o que experimenten una toxicidad inaceptable e inmanejable después del primer ciclo, no serán elegibles para continuar con este régimen y serán asignados a la combinación de tratamiento 2. T2 consta de 6-mercaptopurina (50 mg una vez al día) más ácido valproico 300 mg + 600 mg ) durante 14 días; seguido de 14 días sin medicación. La duración de cada ciclo es de 28 días. |
La hidroxiurea (HU/hidroxicarbamida) es un análogo hidroxilado de la urea que previene la síntesis de ADN al inhibir la actividad de la ribonucleótido reductasa (RNR).
HU se ha utilizado para tratar una variedad de enfermedades.
Como fármaco antineoplásico, el HU tiene algunas ventajas.
Puede ser utilizado por pacientes ambulatorios y tiene relativamente pocos efectos secundarios, que se alivian casi inmediatamente después de retirar el fármaco.
El fármaco se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral.
En la actualidad, HU tiene un papel importante como estándar de atención para el tratamiento de la hiperleucocitosis en la leucemia mieloide crónica y aguda.
Otros nombres:
El ácido valproico (VPA) se ha utilizado clínicamente como fármaco anticonvulsivo y estabilizador del estado de ánimo.
Durante las últimas dos décadas, el VPA se ha descrito como un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) y ha ganado un mayor interés para su uso en la terapia del cáncer.
El VPA se administra por vía oral con mediciones de rutina disponibles de los niveles séricos y tiene un perfil de toxicidad bajo.
Otros nombres:
En 1953, el 6-MP fue un agente antileucémico aprobado que produjo remisiones en niños con leucemia linfocítica aguda (LLA).
Después de agregar 6-MP al metotrexato y prednisolona en el régimen de tratamiento, la supervivencia media a un año de los niños con LLA aumentó del 29 % al 50 %.
El 6-MP, incluso unos 70 años después de su descubrimiento, sigue siendo la terapia de mantenimiento estándar una vez que los niños están en remisión completa.
Otros nombres:
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Comparador activo: Hidroxiurea (HU) + Ácido Valproico (VPA) parte 2
La Parte B consta de dos expansiones de cohortes donde la configuración es idéntica a la parte A: una para HU + VPA y otra para 6-MP + VPA, 16 pacientes en cada una, en total 32 pacientes nuevos. En la parte B se aplicarán los mismos principios para la respuesta, retirada y asignación de HU+ VPA a 6-MP + VPA. La duración del tratamiento en todos los brazos puede durar hasta 6 ciclos en total. La duración de cada ciclo es de 28 días. |
La hidroxiurea (HU/hidroxicarbamida) es un análogo hidroxilado de la urea que previene la síntesis de ADN al inhibir la actividad de la ribonucleótido reductasa (RNR).
HU se ha utilizado para tratar una variedad de enfermedades.
Como fármaco antineoplásico, el HU tiene algunas ventajas.
Puede ser utilizado por pacientes ambulatorios y tiene relativamente pocos efectos secundarios, que se alivian casi inmediatamente después de retirar el fármaco.
El fármaco se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral.
En la actualidad, HU tiene un papel importante como estándar de atención para el tratamiento de la hiperleucocitosis en la leucemia mieloide crónica y aguda.
Otros nombres:
El ácido valproico (VPA) se ha utilizado clínicamente como fármaco anticonvulsivo y estabilizador del estado de ánimo.
Durante las últimas dos décadas, el VPA se ha descrito como un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) y ha ganado un mayor interés para su uso en la terapia del cáncer.
El VPA se administra por vía oral con mediciones de rutina disponibles de los niveles séricos y tiene un perfil de toxicidad bajo.
Otros nombres:
En 1953, el 6-MP fue un agente antileucémico aprobado que produjo remisiones en niños con leucemia linfocítica aguda (LLA).
Después de agregar 6-MP al metotrexato y prednisolona en el régimen de tratamiento, la supervivencia media a un año de los niños con LLA aumentó del 29 % al 50 %.
El 6-MP, incluso unos 70 años después de su descubrimiento, sigue siendo la terapia de mantenimiento estándar una vez que los niños están en remisión completa.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y tolerabilidad de las combinaciones de tratamiento de hidroxiurea + ácido valproico y 6-mercaptopurina + ácido valproico administradas a dosis clínicas establecidas.
Periodo de tiempo: Evaluación cada 4 semanas, es decir, después de cada ciclo de tratamiento.
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Seguridad y tolerabilidad evaluadas mediante el seguimiento de la incidencia, frecuencia y gravedad de los EA mediante el uso de CTCAE v5.0, incluida la evaluación de lo siguiente:
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Evaluación cada 4 semanas, es decir, después de cada ciclo de tratamiento.
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Eficacia preliminar de la combinación de tratamiento de hidroxiurea y ácido valproico administrados a dosis clínicas establecidas.
Periodo de tiempo: Evaluación cada 4 semanas, es decir, después de cada ciclo de tratamiento.
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Beneficio clínico en pacientes que reciben hidroxiurea en combinación con ácido valproico. Beneficio clínico en pacientes que reciben 6-mercaptopurina en combinación con ácido valproico. El beneficio clínico, en este protocolo, se define como enfermedad estable, respuesta parcial (disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea entre un 5% y un 25% y disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea antes del tratamiento en al menos un 50%), o una mejor respuesta. Criterios de respuesta de la Red Europea de Leucemia (ELN) 2022 en AML], y/o estado funcional ECOG estable o mejorado. |
Evaluación cada 4 semanas, es decir, después de cada ciclo de tratamiento.
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Cambios en el estado funcional de los pacientes desde el inicio y durante el período de estudio.
Periodo de tiempo: Evaluación inicial, es decir, antes del inicio del tratamiento, después de 4 semanas de tratamiento (es decir, después del primer ciclo) y cada 4 semanas hasta un total de 24 semanas. (es decir, después de cada ciclo de tratamiento, hasta un total de 6 ciclos).
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Estado funcional ECOG basal y longitudinal del paciente (Eastern Cooperative Oncology Group).
La escala de estado funcional ECOG es mejor en 0 (completamente activo, capaz de continuar con todo el desempeño anterior a la enfermedad sin restricciones) y peor en 5 (muerto).
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Evaluación inicial, es decir, antes del inicio del tratamiento, después de 4 semanas de tratamiento (es decir, después del primer ciclo) y cada 4 semanas hasta un total de 24 semanas. (es decir, después de cada ciclo de tratamiento, hasta un total de 6 ciclos).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Beneficio clínico.
Periodo de tiempo: Después de 3 y 6 ciclos (es decir, después de 3 y 6 meses desde el inicio del tratamiento).
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El porcentaje de pacientes con beneficio clínico (como se describe anteriormente) en cada grupo (A1, A2, B1, B2).
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Después de 3 y 6 ciclos (es decir, después de 3 y 6 meses desde el inicio del tratamiento).
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Duración del beneficio clínico.
Periodo de tiempo: Durante el periodo de tratamiento de 6 meses, y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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La duración del beneficio clínico (en días), en cada grupo (A1, A2, B1, B2).
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Durante el periodo de tratamiento de 6 meses, y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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Es hora de progresar.
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento, durante el período de tratamiento de 6 meses, y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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El tiempo de progresión (días), en cada grupo (A1, A2, B1, B2).
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Desde el inicio del tratamiento, durante el período de tratamiento de 6 meses, y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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Cambios en la calidad de vida (CdV) informada en comparación con el valor inicial.
Periodo de tiempo: Al inicio del tratamiento, es decir, antes del inicio del tratamiento, después de 4 semanas de tratamiento (es decir, después del primer ciclo) y después de cada ciclo de tratamiento (cada 4 semanas).
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Uso de cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud:
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Al inicio del tratamiento, es decir, antes del inicio del tratamiento, después de 4 semanas de tratamiento (es decir, después del primer ciclo) y después de cada ciclo de tratamiento (cada 4 semanas).
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Análisis de supervivencia, TRO.
Periodo de tiempo: Después de 3 y 6 ciclos (es decir, después de 3 y 6 meses desde el inicio del tratamiento).
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La tasa de respuesta general (TRO) definida como el porcentaje de pacientes con una respuesta de remisión completa (CR), remisión completa con recuperación hematológica incompleta (CRi), estado morfológico libre de leucemia (MLFS), remisión parcial (PR) o ninguna respuesta, todo según lo evaluado por los criterios de respuesta del ELN 2022, en cada grupo (A1, A2, B1, B2).
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Después de 3 y 6 ciclos (es decir, después de 3 y 6 meses desde el inicio del tratamiento).
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Análisis de supervivencia, OS.
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento, durante el período de tratamiento de 6 meses, y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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La supervivencia global (SG), en cada grupo (A1, A2, B1, B2).
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Desde el inicio del tratamiento, durante el período de tratamiento de 6 meses, y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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Tasa de hospitalización mensual por paciente.
Periodo de tiempo: Antes del inicio del tratamiento, durante el período de tratamiento de 6 meses y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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El número de ingresos hospitalarios por mes antes, durante y después de la investigación del estudio.
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Antes del inicio del tratamiento, durante el período de tratamiento de 6 meses y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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Tasa de transfusión mensual por paciente.
Periodo de tiempo: Antes del inicio del tratamiento, durante el período de tratamiento de 6 meses y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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El número de transfusiones de sangre/plaquetas por mes, durante y después de la investigación del estudio.
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Antes del inicio del tratamiento, durante el período de tratamiento de 6 meses y durante el seguimiento, hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Biomarcadores (exploratorios).
Periodo de tiempo: Mediante la finalización de los estudios, una media de 5 años, o prorrogados si fuera necesario.
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La detección de cambios en el nivel de expresión de marcadores de señalización intracelulares o extracelulares puede predecir la actividad farmacológica positiva de las combinaciones en investigación y, por lo tanto, la respuesta al tratamiento.
Estos parámetros son exploratorios y se medirán mediante citometría masiva en muestras iniciales de pacientes antes del inicio del tratamiento y longitudinalmente con el tratamiento, muestreadas cada 4 semanas.
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Mediante la finalización de los estudios, una media de 5 años, o prorrogados si fuera necesario.
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Relación de las concentraciones séricas de VPA con la respuesta al tratamiento (exploratoria).
Periodo de tiempo: Resultado exploratorio, durante el período de estudio, un promedio de 5 años.
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Medida de concentraciones de VPA en suero (valores de referencia normales: 300 - 700 µmol/L).
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Resultado exploratorio, durante el período de estudio, un promedio de 5 años.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Bjørn Tore Gjertsen, MD, PhD, Helse-Bergen HF
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Finelli C, Giagounidis A, Schoch R, Gattermann N, Sanz G, List A, Gore SD, Seymour JF, Bennett JM, Byrd J, Backstrom J, Zimmerman L, McKenzie D, Beach C, Silverman LR; International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70003-8. Epub 2009 Feb 21.
- Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, Wierzbowska A, Mazur G, Mayer J, Gau JP, Chou WC, Buckstein R, Cermak J, Kuo CY, Oriol A, Ravandi F, Faderl S, Delaunay J, Lysak D, Minden M, Arthur C. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2670-7. doi: 10.1200/JCO.2011.38.9429. Epub 2012 Jun 11.
- Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Larson RA, Levine RL, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz M, Sierra J, Tallman MS, Tien HF, Wei AH, Lowenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196. Epub 2016 Nov 28.
- Chateauvieux S, Morceau F, Dicato M, Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:479364. doi: 10.1155/2010/479364. Epub 2010 Jul 29.
- Kuendgen A, Strupp C, Aivado M, Bernhardt A, Hildebrandt B, Haas R, Germing U, Gattermann N. Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid. Blood. 2004 Sep 1;104(5):1266-9. doi: 10.1182/blood-2003-12-4333. Epub 2004 May 20.
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