Neoadjuvantti INBRX-106 (heksavalenttinen OX40-agonisti) yhdessä pembrolitsumabin kanssa kemoterapiaa säästävänä hoito-ohjelmana vaiheen II TNBC-potilaille (kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta, kaikki sukupuolet mukaan lukien.
2. Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1.
3. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu TNBC (ER/PR ≤ 10 % sallittu, HER2- ASCO:n ohjeiden mukaan). HER2-negatiiviset saavat ilmoittautua IHC 0:ksi, 1:ksi tai 2+:ksi negatiivisella ISH:lla.
4. Primaarinen rintakasvain vähintään 2 cm (vähintään kliininen T2 patologian, kuvantamisen tai kliinisen tutkimuksen perusteella) ja mitattavissa ultraäänellä.
5. Ei kliinisiä todisteita alueellisesta solmukudoksesta (N0).
6. Multifokaalinen/monikeskustauti sallitaan, jos kaikista epäilyttävistä kohdista on otettu biopsia ja ne ovat yhdenmukaisia ​​TNBC OR:n kanssa, jos kaikki epäilyttävät paikat edustavat tutkijan mielestä samaa sairausprosessia ja biopsia ei ole kliinisesti aiheellinen.
7. Ei aikaisempaa minkäänlaista TNBC-hoitoa.
8. Halukkuus tehdä sarja ultraäänitutkimuksia, sarjabiopsioita ja verenottoa.

9. Potilailla on oltava riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla. Näytteet on kerättävä 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL
   • Verihiutaleet ≥100 000/µl
   • Hemoglobiini ≥8,0 g/dl tai ≥5,0 mmol/l
   • Kreatiniini TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijaan) ≤1,5 ​​× ULN TAI ≥30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN. Potilaat, joilla on kohonneet LFT-arvot, jotka viittaavat Gilbertin tautiin (hyvänlaatuinen prosessi), ovat kelvollisia.
   • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti
   • TSH- ja vapaa T4-arvot tulee mitata 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. Potilailla on oltava riittävä kilpirauhasen toiminta vapaan T4-arvojen osoittamana TSH:sta riippumatta.

10. Hedelmällisessä iässä olevien miespotilaiden ja hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on sovittava, että he välttelevät kumppanin raskaaksi tulemista tai raskaaksi tulemista. Heidän on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 %, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja 4 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä kuukautisten alkamisen jälkeen ja menopaussin jälkeiseen aikaan asti, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.

    Alla esitetyt hyväksyttävät ehkäisymenetelmät noudattavat Clinical Trial Facilitation and Coordination Group (CTFG) -suosituksia, jotka liittyvät ehkäisyyn ja raskaustestaukseen kliinisissä tutkimuksissa, versio 1.1 (syyskuu 2020). Kuitenkin, jos jokin alla lueteltu ehkäisymenetelmä on paikallisten määräysten/ohjeiden rajoittama, se ei kuitenkaan ole hyväksyttävä ehkäisymenetelmä kyseisessä maassa/alueella. Paikallisia ohjeita tulee noudattaa.

    • Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: Suun kautta. Vaginaalinen. Transdermaalinen.
    • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: Suun kautta. Injektoitava. Istutettavissa.
    • Kohdunsisäinen laite (IUD).
    • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS).
    • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos.
    • Vasektomoitu kumppani. (Ainoastaan ​​erittäin tehokkaaksi ehkäisyksi katsotaan, jos hän on hedelmällisessä iässä olevan naispotilaan ainoa seksikumppani ja jos vasektomoitu kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta.)
    • Seksuaalinen raittius. (Sitä pidetään erittäin tehokkaana ehkäisynä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan ja jos paikalliset sääntelyviranomaiset ja IRB:t/IEC:t pitävät sen hyväksyttävänä.

11. Premenopausaalisilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista. Jos seulontaseerumin raskaustesti, joka on kerätty 72 tunnin ulkopuolella ennen hoidon aloittamista, se voidaan hyväksyä kelpoisuuden määrittämiseksi, mutta se on tarkistettava uudelleen ennen C1D1-hoitoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä on luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot postmenopausaalisella alueella tai heillä on kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
    • ≥ 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten kanssa >1 vuosi sitten, tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
12. TIL-pisteet > 1 %.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kahdenvälinen rintasyöpä.
2. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, jotka vaativat jatkuvaa aktiivista hoitoa tai joilla on kliinisesti merkittävä systeemisen uusiutumisen riski tutkijan mielestä.
3. Epäily tai histologisesti vahvistettu metastaattinen sairaus.
4. Oireinen primaarinen kasvain.
5. Primaarinen kasvain, johon voi liittyä ihon haavaumia tai rintakehän tunkeutuminen, tai kipu, joka viittaa nopeaan etenemiseen tai välittömään lihas-/ihovaurioon osallistuvan tutkijan mielestä.
6. Aikaisempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai antiPDL2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX40, CD137). Potilaita, jotka ovat saaneet näitä lääkkeitä yli 3 vuotta aikaisemmin muiden pahanlaatuisten kasvainten vuoksi, voidaan harkita, jos heillä ei ole tutkijan mielestä edelleen kliinisesti merkittävää systeemisen uusiutumisen riskiä.
7. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
8. Immuunivajausdiagnoosi tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa enemmän kuin 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa viimeisten 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.

10. Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

    Lisäksi COVID-19-rokotuksia (mukaan lukien tehosterokotteet) ei pidä ajoittaa 72 tunnin sisällä (ennen tai jälkeen) INBRX-106:n ja pembrolitsumabin annostelupäivistä.

11. Osallistujat, joilla on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
12. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
13. Raskaana oleva tai imettävä.
14. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkotulehdus.
15. Historiallinen allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.

16. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti (muu kuin nykyinen rintasyöpädiagnoosi), joka etenee tai on vaatinut aktiivista systeemistä hoitoa viimeisen kolmen vuoden aikana.

    Huomautus: Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä kohdunkaulansyöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

17. Aiemmat tai nykyiset todisteet mistä tahansa tilasta, hoidosta tai kliinisesti merkittävistä laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai jotka eivät ole tutkittavan edun mukaisia ​​osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
18. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, lukuun ottamatta virtsatietulehdusta, joka vaatii oraalista antibioottihoitoa ja profylaktista viruslääkitystä (esim. Asykloviiri).
19. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
20. Tunnettu hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] on havaittu) -infektio. Potilaat, joilla on luonnollisesti hankittu immuniteetti, ovat sallittuja (esim. HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
21. Mikä tahansa tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).