Neoadjuvantes INBRX-106 (hexavalenter OX40-Agonist) in Kombination mit Pembrolizumab als chemotherapiesparende Therapie für TNBC-Patienten (dreifach negativer Brustkrebs) im Stadium II

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre, einschließlich aller Geschlechter.
2. Sie haben einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
3. Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten TNBC haben (ER/PR ≤ 10 % zulässig, HER2 – gemäß Definition in den ASCO-Richtlinien). HER2-negativ, Zulassung als IHC 0, 1 oder 2+ mit negativem ISH möglich.
4. Primärer Brusttumor von mindestens 2 cm (mindestens klinischer T2 basierend auf Pathologie, Bildgebung oder klinischer Untersuchung) und durch Ultraschall messbar.
5. Keine klinischen Hinweise auf eine regionale Lymphknotenbeteiligung (N0).
6. Eine multifokale/multizentrische Erkrankung ist zulässig, wenn alle verdächtigen Stellen biopsiert wurden und mit TNBC übereinstimmen ODER wenn nach Ansicht des Prüfarztes alle verdächtigen Stellen denselben Krankheitsprozess darstellen und eine Biopsie klinisch nicht indiziert ist.
7. Keine vorherige Therapie jeglicher Art für TNBC.
8. Bereitschaft zu seriellen Ultraschalluntersuchungen, seriellen Biopsien und Blutabnahmen.

9. Die Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert verfügen. Die Proben müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
   • Blutplättchen ≥100.000/µL
   • Hämoglobin ≥8,0 g/dl oder ≥5,0 mmol/l
   • Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 × institutioneller ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN. Patienten mit erhöhten LFTs, die auf Morbus Gilbert (einen gutartigen Prozess) hinweisen, kommen in Frage.
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
   • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
   • Die TSH- und freien T4-Werte sollten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung ermittelt werden. Die Patienten müssen unabhängig vom TSH über eine ausreichende Schilddrüsenfunktion verfügen, die durch freie T4-Werte nachgewiesen wird.

10. Fruchtbare männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen sich damit einverstanden erklären, die Schwangerschaft bzw. die Schwangerschaft einer Partnerin zu vermeiden. Sie müssen bereit sein, mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (mit einer Ausfallrate von weniger als 1 % bei konsequenter und korrekter Anwendung).

    Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als gebärfähig, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist. Zu den dauerhaften Sterilisationsmethoden gehören die Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie und die bilaterale Oophorektomie. Der postmenopausale Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache.

    Die unten aufgeführten akzeptablen Verhütungsmethoden entsprechen den Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation and Coordination Group (CTFG) in Bezug auf Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien, Version 1.1 (September 2020). Wenn eine der unten aufgeführten Verhütungsmethoden jedoch durch örtliche Vorschriften/Richtlinien eingeschränkt ist, gilt sie in diesem Land/dieser Region nicht als akzeptable Verhütungsmethode. Lokale Richtlinien sollten befolgt werden.

    • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: Oral. Intravaginal. Transdermal.
    • Hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs: Oral. Injizierbar. Implantierbar.
    • Intrauterinpessar (IUP).
    • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS).
    • Beidseitiger Tubenverschluss.
    • Vasektomierter Partner. (Gilt nur dann als hochwirksame Empfängnisverhütung, wenn er der alleinige Sexualpartner der Patientin im gebärfähigen Alter ist und wenn der vasektomierte Partner eine ärztliche Beurteilung des Operationserfolgs erhalten hat.)
    • Sexuelle Abstinenz. (Wird nur dann als hochwirksame Empfängnisverhütung angesehen, wenn definiert ist, dass während des gesamten Risikozeitraums, der mit den Studienbehandlungen verbunden ist, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichtet wird. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden und ob dies von den örtlichen Aufsichtsbehörden und IRBs/IECs als akzeptabel erachtet wird.

11. Bei Frauen vor der Menopause muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen. Wenn ein Screening-Serumschwangerschaftstest außerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn durchgeführt wird, kann dieser zur Feststellung der Eignung akzeptiert werden, muss jedoch vor der Behandlung C1D1 erneut überprüft werden. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung einer exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn ihre luteinisierenden Hormon- und follikelstimulierenden Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder die Behandlung liegen chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
    • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, vor > einem Jahr eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation hatten oder eine durch Chemotherapie verursachte Menopause mit letzter Menstruation hatten vor >1 Jahr oder einer chirurgischen Sterilisation unterzogen wurden (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
12. TIL-Score > 1 %.

Ausschlusskriterien:

1. Beidseitiger Brustkrebs.
2. Frühere bösartige Erkrankungen, die eine fortlaufende aktive Therapie erfordern oder bei denen nach Ansicht des Prüfarztes ein klinisch signifikantes Risiko eines systemischen Wiederauftretens besteht.
3. Verdacht auf oder histologisch bestätigte metastatische Erkrankung.
4. Symptomatischer Primärtumor.
5. Primärtumor mit Potenzial für Hautgeschwüre oder eine Invasion der Brustwand oder mit Schmerzen, die nach Ansicht des einschreibenden Prüfarztes auf ein schnelles Fortschreiten oder eine drohende Muskel-/Hautbeteiligung hinweisen würden.
6. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder AntiPDL2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX40, CD137). Patienten, die diese Wirkstoffe mehr als 3 Jahre zuvor wegen anderer bösartiger Erkrankungen erhalten haben, können in Betracht gezogen werden, wenn bei ihnen nach Ansicht des Prüfarztes immer noch kein klinisch signifikantes Risiko für ein systemisches Wiederauftreten besteht.
7. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
8. Diagnose einer Immunschwäche oder eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit mehr als 10 mg Prednison täglich oder einem Äquivalent erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.

10. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

    Darüber hinaus sollten COVID-19-Impfungen (einschließlich Auffrischimpfungen) nicht innerhalb von 72 Stunden (vor oder nach) nach den Dosierungstagen für INBRX-106 und Pembrolizumab geplant werden.

11. Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
12. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
13. Schwanger oder stillend.
14. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis aufweist.
15. Vorgeschichte einer allogenen Gewebe-/Organtransplantation.

16. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung. Hat eine bekannte weitere bösartige Erkrankung (außer der aktuellen Brustkrebsdiagnose), die fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren eine aktive systemische Behandlung erforderte.

    Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

17. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine klinisch bedeutsame Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
18. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, mit Ausnahme von Harnwegsinfekten, die eine orale Antibiotikatherapie und eine prophylaktische antivirale Therapie erfordern (z. B. Aciclovir).
19. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
20. Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen). Zugelassen sind Patienten mit natürlich erworbener Immunität (d. h. HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
21. Jede bekannte Vorgeschichte aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).