Neoadjuvant INBRX-106 (hexavalent OX40 agonist) i kombinasjon med Pembrolizumab som et kjemoterapisparende regime for stadium II TNBC (trippel negativ brystkreft) pasienter

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år, inkludert alle kjønn.
2. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1.
3. Pasienter må ha histologisk bekreftet TNBC (ER/PR ≤ 10 % tillatt, HER2- som definert av ASCOs retningslinjer). HER2 negativ tillatt å registrere seg som IHC 0, 1 eller 2+ med negativ ISH.
4. Primær brystsvulst minst 2 cm (minst klinisk T2 basert på patologi, bildediagnostikk eller klinisk undersøkelse) og målbar med ultralyd.
5. Ingen kliniske bevis på regional nodal involvering (N0).
6. Multifokal/multisentrisk sykdom er tillatt hvis alle mistenkelige steder har blitt biopsiert og er i samsvar med TNBC ELLER, hvis etterforskeren mener alle mistenkelige steder representerer samme sykdomsprosess og biopsi ikke er klinisk indisert.
7. Ingen tidligere terapi av noe slag for TNBC.
8. Vilje til å gjennomgå seriell ultralyd, seriebiopsier og blodprøver.

9. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Prøver må tas innen 28 dager før start av studiebehandling.

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL
   • Blodplater ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL eller ≥5,0 mmol/L
   • Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN. Pasienter med forhøyede LFT-er som tyder på Gilberts sykdom (en godartet prosess) er kvalifisert.
   • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   • TSH og fritt T4-nivåer bør tas innen 14 dager før behandlingsstart. Pasienter må ha adekvat skjoldbruskkjertelfunksjon som vist ved frie T4-verdier, uavhengig av TSH.

10. Fertile mannlige pasienter og kvinnelige pasienter i fertil alder må bli enige om å unngå å henholdsvis impregnere en partner eller bli gravid. De må være villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (med en feilrate på mindre enn 1 % når de brukes konsekvent og riktig) minst 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen til 4 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen.

    En kvinne anses som fertil etter menarche og inntil hun blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. Postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.

    Akseptable prevensjonsmetoder presentert nedenfor er i samsvar med Clinical Trial Facilitation and Coordination Group (CTFG) anbefalinger knyttet til prevensjon og graviditetstesting i kliniske studier, versjon 1.1 (september 2020). Men hvis en prevensjonsmetode oppført nedenfor er begrenset av lokale forskrifter/retningslinjer, kvalifiserer den ikke som en akseptabel prevensjonsmetode i det landet/regionen. Lokale retningslinjer bør følges.

    • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: Oral. Intravaginal. Transdermal.
    • Hormonell prevensjon med kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning: Oral. Injiserbar. Implanterbar.
    • Intrauterin enhet (IUD).
    • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS).
    • Bilateral tubal okklusjon.
    • Vasektomisert partner. (Bare ansett for å være svært effektiv prevensjon hvis han er den eneste seksuelle partneren til den kvinnelige pasienten i fertil alder og hvis den vasektomiserte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess.)
    • Seksuell avholdenhet. (Bare ansett for å være svært effektiv prevensjon hvis definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil, og hvis det anses som akseptabelt av lokale reguleringsorganer og IRB/IEC.

11. Premenopausale kvinner må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart. Hvis screeningsserumgraviditetstesten er tatt utenom 72 timer før behandlingsstart, kan denne aksepteres for å fastslå kvalifisering, men må kontrolleres på nytt før behandling C1D1. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner < 50 år regnes som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
    • Kvinner ≥ 50 år regnes som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menstruasjon >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. TIL-score > 1 %.

Ekskluderingskriterier:

1. Bilateral brystkreft.
2. Tidligere maligniteter som krever pågående aktiv terapi eller har en klinisk signifikant risiko for systemisk tilbakefall etter utrederens oppfatning.
3. Mistanke om, eller histologisk bekreftet metastatisk sykdom.
4. Symptomatisk primærtumor.
5. Primær svulst med potensial for hudsår eller invasjon av brystveggen, eller med smerter som kan tyde på rask progresjon eller overhengende muskel-/hud-involvering etter den innrullerende etterforskerens oppfatning.
6. Tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller antiPDL2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX40, CD137). Pasienter som har mottatt disse midlene mer enn 3 år tidligere for andre maligniteter kan vurderes dersom de ikke fortsatt har en klinisk signifikant risiko for systemisk tilbakefall etter utforskerens oppfatning.
7. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
8. Diagnostisering av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
9. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling utover prednison 10 mg daglig eller tilsvarende de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

10. Mottok en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

    I tillegg bør covid-19-vaksinasjoner (inkludert boostere) ikke planlegges innen 72 timer (før eller etter) etter doseringsdager for INBRX-106 og pembrolizumab.

11. Deltakere med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
12. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
13. Gravid eller ammende.
14. Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
15. Anamnese med allogen vev/fast organtransplantasjon.

16. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Har en kjent ytterligere malignitet (annet enn deres nåværende brystkreftdiagnose) som utvikler seg eller har krevd aktiv systemisk behandling i løpet av de siste 3 årene.

    Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

17. Historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller klinisk signifikant laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
18. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi med unntak av UVI som krever oral antibiotikabehandling og profylaktisk antiviral terapi (f. Acyclovir).
19. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
20. Kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Pasienter med naturlig ervervet immunitet er tillatt (dvs. HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
21. Enhver kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).