Neoadjuvante INBRX-106 (hexavalente OX40-agonist) in combinatie met Pembrolizumab als een chemotherapiesparend regime voor fase II-TNBC-patiënten (triple-negatieve borstkanker)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar, inclusief alle geslachten.
2. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1 hebben.
3. Patiënten moeten histologisch bevestigde TNBC hebben (ER/PR ≤ 10% toegestaan, HER2- zoals gedefinieerd door ASCO-richtlijnen). HER2-negatief toegestaan ​​om zich in te schrijven als IHC 0, 1 of 2+ met negatieve ISH.
4. Primaire borsttumor van minimaal 2 cm (ten minste klinische T2 op basis van pathologie, beeldvorming of klinisch onderzoek) en meetbaar via echografie.
5. Geen klinisch bewijs van betrokkenheid van regionale knooppunten (N0).
6. Multifocale/multicentrische ziekte is toegestaan ​​als van alle verdachte locaties een biopsie is uitgevoerd en deze consistent zijn met TNBC OR, als naar de mening van de onderzoeker alle verdachte locaties hetzelfde ziekteproces vertegenwoordigen en een biopsie niet klinisch geïndiceerd is.
7. Geen eerdere therapie van welke aard dan ook voor TNBC.
8. Bereidheid om seriële echo's, seriële biopsieën en bloedafnames te ondergaan.

9. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd. Monsters moeten binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling worden verzameld.

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μl
   • Bloedplaatjes ≥100.000/μl
   • Hemoglobine ≥8,0 g/dl of ≥5,0 mmol/l
   • Creatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OF ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN. Patiënten met verhoogde LFT's die wijzen op de ziekte van Gilbert (een goedaardig proces) komen in aanmerking.
   • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
   • International normalised ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt
   • TSH- en vrije T4-waarden moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling worden bepaald. Patiënten moeten een adequate schildklierfunctie hebben, zoals blijkt uit de vrije T4-waarden, ongeacht TSH.

10. Vruchtbare mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten overeenkomen om te voorkomen dat zij respectievelijk een partner zwanger maken of zwanger worden. Ze moeten bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen (met een faalpercentage van minder dan 1% bij consistent en correct gebruik) ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak.

    De hieronder weergegeven aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn in overeenstemming met de aanbevelingen van de Clinical Trial Facilitation and Coördinatiegroep (CTFG) met betrekking tot anticonceptie en zwangerschapstests in klinische onderzoeken, versie 1.1 (september 2020). Als een hieronder genoemde anticonceptiemethode echter wordt beperkt door lokale regelgeving/richtlijnen, komt deze niet in aanmerking als een aanvaardbare anticonceptiemethode in dat land/de betreffende regio. Lokale richtlijnen moeten worden gevolgd.

    • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: Oraal. Intravaginaal. Transdermaal.
    • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie: Oraal. Injecteerbaar. Implanteerbaar.
    • Intra-uterien apparaat (IUD).
    • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS).
    • Bilaterale occlusie van de tuba.
    • Gevasectomiseerde partner. (Wordt alleen als zeer effectieve anticonceptie beschouwd als hij de enige seksuele partner is van de vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden en als de gesteriliseerde partner een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie.)
    • Seksuele onthouding. (Wordt alleen als zeer effectieve anticonceptie beschouwd als dit wordt gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die gepaard gaat met de onderzoeksbehandelingen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt, en indien dit aanvaardbaar wordt geacht door lokale regelgevende instanties en IRB's/IEC's.

11. Vrouwen in de pre-menopauze moeten binnen 72 uur vóór aanvang van de behandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan. Als de serumzwangerschapstest wordt afgenomen buiten 72 uur vóór aanvang van de behandeling, kan deze worden geaccepteerd om te bepalen of u in aanmerking komt, maar moet deze vóór de behandeling C1D1 opnieuw worden gecontroleerd. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

    • Vrouwen < 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij gedurende 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na het staken van exogene hormonale behandelingen en als zij luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben die binnen het postmenopauzale bereik van de instelling liggen of een chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
    • Vrouwen ≥ 50 jaar worden als postmenopauze beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na het staken van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
12. TIL-score > 1%.

Uitsluitingscriteria:

1. Bilaterale borstkanker.
2. Eerdere maligniteiten die voortdurende actieve therapie vereisen of die volgens de mening van de onderzoeker een klinisch significant risico op systemisch recidief vormen.
3. Vermoeden voor of histologisch bevestigde metastatische ziekte.
4. Symptomatische primaire tumor.
5. Primaire tumor met potentieel voor huidzweren of invasie van de borstwand, of met pijn die volgens de inschrijvende onderzoeker zou wijzen op snelle progressie of dreigende betrokkenheid van spieren/huid.
6. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of antiPDL2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX40, CD137). Patiënten die deze middelen meer dan 3 jaar eerder hebben gekregen voor andere maligniteiten kunnen worden overwogen als zij volgens de mening van de onderzoeker nog steeds geen klinisch significant risico lopen op een systemisch recidief.
7. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling van meer dan 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

10. Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

    Bovendien mogen COVID-19-vaccinaties (inclusief boosters) niet worden gepland binnen 72 uur (voor of na) na de doseringsdagen voor INBRX-106 en pembrolizumab.

11. Deelnemers met een aandoening die een systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicijnen binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutiedoses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
12. Bekende psychiatrische stoornissen of middelenmisbruikstoornissen die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
13. Zwanger of borstvoeding gevend.
14. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis heeft.
15. Geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie.

16. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd. Heeft een bekende bijkomende maligniteit (anders dan de huidige diagnose van borstkanker) die voortschrijdt of die in de afgelopen 3 jaar een actieve systemische behandeling nodig heeft gehad.

    Opmerking: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (bijvoorbeeld borstkanker in situ baarmoederhalskanker) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten. De diagnose immunodeficiëntie heeft of een chronische systemische behandeling met steroïden krijgt (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

17. Geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of klinisch significante laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de proefpersoon zou zijn om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
18. Actieve infectie die systemische therapie vereist, met uitzondering van UTI die orale antibioticatherapie en profylactische antivirale therapie vereist (bijv. Aciclovir).
19. Bekende geschiedenis van infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).
20. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het Hepatitis B-virus (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of een bekend actief Hepatitis C-virus (gedefinieerd als gedetecteerd HCV-RNA [kwalitatief]). Patiënten met een natuurlijk verworven immuniteit zijn toegestaan ​​(d.w.z. HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Let op: testen op Hepatitis B en Hepatitis C zijn niet vereist, tenzij dit wordt voorgeschreven door de plaatselijke gezondheidsautoriteit.
21. Elke bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).