Neoadjuvante INBRX-106 (agonista hexavalente OX40) em combinação com pembrolizumabe como regime poupador de quimioterapia para pacientes com TNBC em estágio II (câncer de mama triplo negativo)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos, inclusive todos os sexos.
2. Ter um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
3. Os pacientes devem ter TNBC confirmado histologicamente (ER/PR ≤ 10% permitido, HER2- conforme definido pelas diretrizes da ASCO). HER2 negativo pode ser inscrito como IHC 0, 1 ou 2+ com ISH negativo.
4. Tumor primário de mama com pelo menos 2 cm (pelo menos T2 clínico com base em patologia, imagem ou exame clínico) e mensurável por ultrassom.
5. Nenhuma evidência clínica de envolvimento nodal regional (N0).
6. A doença multifocal/multicêntrica é permitida se todos os locais suspeitos tiverem sido biopsiados e forem consistentes com TNBC OU, se na opinião do investigador, todos os locais suspeitos representarem o mesmo processo de doença e a biópsia não for clinicamente indicada.
7. Nenhuma terapia anterior de qualquer tipo para TNBC.
8. Disponibilidade para se submeter a ultrassonografias em série, biópsias em série e coleta de sangue.

9. Os pacientes devem ter função orgânica adequada conforme definido abaixo. As amostras devem ser coletadas dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
   • Plaquetas ≥100.000/µL
   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL ou ≥5,0 mmol/L
   • Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN. Pacientes com testes da função hepática elevados que sugerem doença de Gilbert (um processo benigno) são elegíveis.
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
   • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (TP) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
   • Os níveis de TSH e T4 livre devem ser medidos 14 dias antes do início do tratamento. Os pacientes devem ter função tireoidiana adequada, conforme demonstrado pelos valores de T4 livre, independentemente do TSH.

10. Pacientes férteis do sexo masculino e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em evitar engravidar um parceiro ou engravidar, respectivamente. Eles devem estar dispostos a empregar métodos contraceptivos altamente eficazes (com uma taxa de falha inferior a 1% quando usados ​​de forma consistente e correta) pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    Uma mulher é considerada com potencial para engravidar após a menarca e até atingir a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. O estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem causa médica alternativa.

    Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​apresentados abaixo estão em conformidade com as recomendações do Grupo de Facilitação e Coordenação de Ensaios Clínicos (CTFG) relacionadas à contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos, Versão 1.1 (setembro de 2020). No entanto, se um método contracetivo listado abaixo for restringido por regulamentos/diretrizes locais, então não se qualifica como um método contracetivo aceitável nesse país/região. As diretrizes locais devem ser seguidas.

    • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação: Oral. Intravaginal. Transdérmico.
    • Contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação: Oral. Injetável. Implantável.
    • Dispositivo intrauterino (DIU).
    • Sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU).
    • Oclusão tubária bilateral.
    • Parceiro vasectomizado. (Só é considerado um contraceptivo altamente eficaz se ele for o único parceiro sexual da paciente com potencial para engravidar e se o parceiro vasectomizado tiver recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico.)
    • Abstinência sexual. (Considerado apenas contracepção altamente eficaz se definido como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. A fiabilidade da abstinência sexual precisa de ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente e se for considerada aceitável pelas agências reguladoras locais e IRBs/IECs.

11. As mulheres na pré-menopausa devem ter um teste de gravidez urinário ou sérico negativo nas 72 horas anteriores ao início do tratamento. Se o teste de gravidez sérico de triagem for coletado fora de 72 horas antes do início do tratamento, isso pode ser aceito para determinação de elegibilidade, mas deve ser verificado novamente antes do tratamento C1D1. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade são consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorreicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se apresentarem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa da instituição ou se tiverem sido submetidas esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥ 50 anos de idade são consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos, tiveram menopausa induzida por radiação com última menstruação há >1 ano, tiveram menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou foi submetido a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
12. Pontuação TIL> 1%.

Critério de exclusão:

1. Câncer de mama bilateral.
2. Malignidades anteriores que requerem terapia ativa contínua ou apresentam risco clinicamente significativo de recorrência sistêmica na opinião do investigador.
3. Suspeita ou doença metastática confirmada histologicamente.
4. Tumor primário sintomático.
5. Tumor primário com potencial para ulceração da pele ou invasão da parede torácica, ou com dor que sugeriria progressão rápida ou envolvimento muscular/pele iminente na opinião do investigador inscrito.
6. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antiPDL2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX40, CD137). Os pacientes que receberam esses agentes há mais de 3 anos para outras doenças malignas podem ser considerados se ainda não apresentarem risco clinicamente significativo de recorrência sistêmica na opinião do investigador.
7. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
8. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
9. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico superior a 10 mg de prednisona por dia ou equivalente nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

10. Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; entretanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

    Além disso, as vacinações contra a COVID-19 (incluindo reforços) não devem ser agendadas dentro de 72 horas (antes ou depois) dos dias de administração de INBRX-106 e pembrolizumab.

11. Participantes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
12. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
13. Grávida ou amamentando.
14. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite atual.
15. História de transplante alogênico de tecido/órgão sólido.

16. Tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Tem uma malignidade adicional conhecida (diferente do diagnóstico atual de câncer de mama) que está progredindo ou que exigiu tratamento sistêmico ativo nos últimos 3 anos.

    Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

17. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
18. Infecção activa que requer terapia sistémica, com excepção de ITU que requer terapia antibiótica oral e terapia antiviral profiláctica (por ex. Aciclovir).
19. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
20. História conhecida de infecção por vírus da hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como RNA do HCV [qualitativo] detectado). Pacientes com imunidade adquirida naturalmente são permitidos (ou seja, HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Nota: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local.
21. Qualquer história conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).