Neoadjuvantní INBRX-106 (hexavalentní agonista OX40) v kombinaci s pembrolizumabem jako režim šetřící chemoterapii pro pacienty ve stádiu II TNBC (triple negativní rakovina prsu)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let, včetně všech pohlaví.
2. Mít výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
3. Pacienti musí mít histologicky potvrzenou TNBC (ER/PR ≤ 10 % povoleno, HER2- jak je definováno směrnicemi ASCO). HER2 negativní umožnilo zařazení jako IHC 0, 1 nebo 2+ s negativní ISH.
4. Primární nádor prsu alespoň 2 cm (alespoň klinický T2 na základě patologie, zobrazení nebo klinického vyšetření) a měřitelný ultrazvukem.
5. Žádný klinický důkaz postižení regionálních uzlin (N0).
6. Multifokální/multicentrické onemocnění je povoleno, pokud byla provedena biopsie všech podezřelých míst a jsou v souladu s TNBC OR, pokud podle názoru zkoušejícího všechna podezřelá místa představují stejný proces onemocnění a biopsie není klinicky indikována.
7. Žádná předchozí terapie jakéhokoli druhu pro TNBC.
8. Ochota podstoupit sériové ultrazvuky, sériové biopsie a odběry krve.

9. Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 28 dnů před zahájením studijní léčby.

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
   • Krevní destičky ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥8,0 g/dl nebo ≥5,0 mmol/l
   • Kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN NEBO ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN. Vhodné jsou pacienti se zvýšenými hodnotami LFT, které svědčí pro Gilbertovu chorobu (benigní proces).
   • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   • Hladiny TSH a volného T4 by měly být stanoveny do 14 dnů před zahájením léčby. Pacienti musí mít adekvátní funkci štítné žlázy, jak je prokázáno hodnotami volného T4, bez ohledu na TSH.

10. Plodní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se vyvarují oplodnění partnerky nebo otěhotnění. Musí být ochotni používat vysoce účinné metody antikoncepce (s mírou selhání nižší než 1 % při důsledném a správném používání) nejméně 28 dní před první dávkou studované léčby až do 4 měsíců po poslední dávce studované léčby.

    Žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

    Přijatelné metody antikoncepce uvedené níže jsou v souladu s doporučeními CTFG (Clinical Trial Facilitation and Coordination Group) týkajícími se antikoncepce a těhotenských testů v klinických studiích, verze 1.1 (září 2020). Pokud je však níže uvedená metoda antikoncepce omezena místními předpisy/směrnicemi, nelze ji v dané zemi/oblasti považovat za přijatelnou metodu antikoncepce. Je třeba dodržovat místní pokyny.

    • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorálně. Intravaginální. Transdermální.
    • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace: Perorální. Injekční. Implantovatelné.
    • Nitroděložní tělísko (IUD).
    • Intrauterinní hormonální systém (IUS).
    • Oboustranná okluze vejcovodů.
    • Partner po vasektomii. (Za vysoce účinnou antikoncepci se považuje pouze v případě, že je jediným sexuálním partnerem pacientky ve fertilním věku a pokud partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti operace.)
    • Sexuální abstinence. (Považuje se za vysoce účinnou antikoncepci pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanou léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta a pokud to místní regulační agentury a IRB/IEC považují za přijatelné.

11. Ženy před menopauzou musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před zahájením léčby. Pokud screeningový těhotenský test v séru shromážděný mimo 72 hodin před zahájením léčby, může být akceptován pro stanovení způsobilosti, ale musí být znovu zkontrolován před léčbou C1D1. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy ve věku < 50 let jsou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let jsou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
12. Skóre TIL > 1 %.

Kritéria vyloučení:

1. Bilaterální rakovina prsu.
2. Předchozí malignity, které vyžadují pokračující aktivní léčbu nebo jsou podle názoru zkoušejícího vystaveny klinicky významnému riziku systémové recidivy.
3. Podezření na nebo histologicky potvrzené metastatické onemocnění.
4. Symptomatický primární nádor.
5. Primární nádor s potenciálem kožní ulcerace nebo invaze do hrudní stěny nebo s bolestí, která by podle názoru zařazujícího výzkumníka naznačovala rychlou progresi nebo bezprostřední postižení svalů/kůže.
6. Předchozí terapie činidlem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo antiPDL2 nebo činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX40, CD137). Pacienti, kteří dostávali tato léčiva před více než 3 lety pro jiné malignity, mohou být zvažováni, pokud podle názoru zkoušejícího stále nemají klinicky významné riziko systémové recidivy.
7. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
8. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu přesahující 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

10. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

    Kromě toho by očkování proti COVID-19 (včetně přeočkování) nemělo být naplánováno do 72 hodin (před nebo po) po dnech dávkování pro INBRX-106 a pembrolizumab.

11. Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
12. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
13. Těhotné nebo kojící.
14. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
15. Historie alogenní transplantace tkání/pevných orgánů.

16. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Má známou další malignitu (jinou než současnou diagnózu rakoviny prsu), která progreduje nebo vyžaduje aktivní systémovou léčbu během posledních 3 let.

    Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinomem prsu a cervikálním karcinomem in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

17. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo klinicky významné laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
18. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu s výjimkou UTI vyžadující perorální antibiotickou léčbu a profylaktickou antivirovou léčbu (např. Acyclovir).
19. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
20. Známá anamnéza infekce virem hepatitidy B (definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známým aktivním virem hepatitidy C (definovaná jako HCV RNA [kvalitativní]). Pacienti s přirozeně získanou imunitou jsou povoleni (tj. HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
21. Jakákoli známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).