INBRX-106 néoadjuvant (agoniste hexavalent OX40) en association avec le pembrolizumab comme régime d'épargne de chimiothérapie pour les patientes TNBC de stade II (cancer du sein triple négatif)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans, tous sexes confondus.
2. Avoir un indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
3. Les patients doivent avoir un TNBC confirmé histologiquement (ER/PR ≤ 10 % autorisé, HER2- tel que défini par les directives de l'ASCO). HER2 négatif autorisé à s'inscrire en tant qu'IHC 0, 1 ou 2+ avec ISH négatif.
4. Tumeur primitive du sein d'au moins 2 cm (au moins T2 clinique basée sur la pathologie, l'imagerie ou l'examen clinique) et mesurable par échographie.
5. Aucune preuve clinique d'atteinte ganglionnaire régionale (N0).
6. La maladie multifocale/multicentrique est autorisée si tous les sites suspects ont été biopsiés et sont compatibles avec TNBC OU, si de l'avis de l'investigateur, tous les sites suspects représentent le même processus pathologique et que la biopsie n'est pas cliniquement indiquée.
7. Aucun traitement préalable d'aucune sorte pour le TNBC.
8. Volonté de subir des échographies en série, des biopsies en série et des prises de sang.

9. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Les échantillons doivent être collectés dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/µL
   • Plaquettes ≥100 000/µL
   • Hémoglobine ≥8,0 g/dL ou ≥5,0 mmol/L
   • Créatinine OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine >1,5 × LSN institutionnelle
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN. Les patients présentant des LFT élevés évocateurs de la maladie de Gilbert (un processus bénin) sont éligibles.
   • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN
   • Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
   • Les taux de TSH et de T4 libre doivent être mesurés dans les 14 jours précédant le début du traitement. Les patients doivent avoir une fonction thyroïdienne adéquate, comme le démontrent les valeurs de T4 libre, quelle que soit la TSH.

10. Les patients masculins fertiles et les patientes en âge de procréer doivent respectivement accepter d'éviter de féconder un partenaire ou de tomber enceinte. Ils doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception très efficaces (avec un taux d'échec inférieur à 1 % lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte) au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

    Une femme est considérée comme en âge de procréer après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausée, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. L’état postménopausique est défini comme l’absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale.

    Les méthodes de contraception acceptables présentées ci-dessous sont conformes aux recommandations du Groupe de facilitation et de coordination des essais cliniques (CTFG) relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques, version 1.1 (septembre 2020). Cependant, si une méthode de contraception répertoriée ci-dessous est restreinte par les réglementations/directives locales, elle ne constitue pas une méthode de contraception acceptable dans ce pays/ce région. Les directives locales doivent être suivies.

    • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation : Orale. Intravaginale. Transdermique.
    • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation : Orale. Injectable. Implantable.
    • Dispositif intra-utérin (DIU).
    • Système de libération hormonale intra-utérine (SIU).
    • Occlusion tubaire bilatérale.
    • Partenaire vasectomisé. (Considéré comme contraception hautement efficace uniquement s'il est le seul partenaire sexuel de la patiente en âge de procréer et si le partenaire vasectomisé a reçu une évaluation médicale du succès chirurgical.)
    • Abstinence sexuelle. (Considéré comme une contraception hautement efficace uniquement s'il est défini comme l'abstention de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'étude clinique et au mode de vie préféré et habituel du patient et si elle est considérée comme acceptable par les agences de réglementation locales et les IRB/IEC.

11. Les femmes préménopausées doivent subir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement. Si un test de grossesse sérique de dépistage est effectué en dehors de 72 heures avant le début du traitement, celui-ci peut être accepté pour déterminer l'éligibilité, mais doit être revérifié avant le traitement C1D1. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

    • Les femmes de < 50 ans sont considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante se situent dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou si elles ont subi un traitement. stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes de ≥ 50 ans sont considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, si elles ont eu une ménopause radio-induite avec leurs dernières règles il y a plus d'un an, si elles ont eu une ménopause induite par une chimiothérapie avec leurs dernières règles. Il y a plus d'un an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
12. Score TIL > 1 %.

Critère d'exclusion:

1. Cancer du sein bilatéral.
2. Tumeurs malignes antérieures qui nécessitent un traitement actif continu ou présentent un risque cliniquement significatif de récidive systémique de l'avis de l'investigateur.
3. Suspicion ou maladie métastatique confirmée histologiquement.
4. Tumeur primitive symptomatique.
5. Tumeur primitive présentant un potentiel d'ulcération cutanée ou d'invasion de la paroi thoracique, ou avec une douleur suggérant une progression rapide ou une atteinte musculaire/cutanée imminente de l'avis de l'investigateur recruteur.
6. Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antiPDL2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX40, CD137). Les patients qui ont reçu ces agents plus de 3 ans auparavant pour d'autres tumeurs malignes peuvent être pris en compte s'ils ne présentent pas encore de risque cliniquement significatif de récidive systémique de l'avis de l'investigateur.
7. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
8. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique chronique aux stéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique supérieur à 10 mg de prednisone par jour ou équivalent au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.

10. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

    De plus, les vaccinations contre la COVID-19 (y compris les rappels) ne doivent pas être programmées dans les 72 heures (avant ou après) les jours de prise d’INBRX-106 et de pembrolizumab.

11. Participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg par jour d'équivalents prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
12. Troubles psychiatriques ou toxicomanes connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
13. Enceinte ou allaitante.
14. Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou une pneumopathie actuelle.
15. Antécédents de transplantation de tissus allogéniques/d’organes solides.

16. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique. Présente une tumeur maligne supplémentaire connue (autre que son diagnostic actuel de cancer du sein) qui progresse ou a nécessité un traitement systémique actif au cours des 3 dernières années.

    Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

17. Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire cliniquement significative qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
18. Infection active nécessitant un traitement systémique, à l'exception des infections urinaires nécessitant une antibiothérapie orale et un traitement antiviral prophylactique (par ex. Acyclovir).
19. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
20. Antécédents connus d'hépatite B (définie comme une réaction à l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs]) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Les patients ayant une immunité naturellement acquise sont autorisés (c.-à-d. AgHBs(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis, sauf indication contraire des autorités sanitaires locales.
21. Tout antécédent connu de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).