Neoadjuverende INBRX-106 (hexavalent OX40 agonist) i kombination med Pembrolizumab som et kemoterapibesparende regime til trin II TNBC-patienter (trippel negativ brystkræft)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år, inklusive alle køn.
2. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1.
3. Patienter skal have histologisk bekræftet TNBC (ER/PR ≤ 10 % tilladt, HER2- som defineret af ASCO-retningslinjer). HER2 negativ tilladt at tilmelde sig som IHC 0, 1 eller 2+ med negativ ISH.
4. Primær brysttumor mindst 2 cm (mindst klinisk T2 baseret på patologi, billeddannelse eller klinisk undersøgelse) og kan måles ved ultralyd.
5. Ingen klinisk evidens for regional knudepåvirkning (N0).
6. Multifokal/multicentrisk sygdom er tilladt, hvis alle mistænkelige steder er blevet biopsieret og er i overensstemmelse med TNBC ELLER, hvis efter investigatorens mening alle mistænkelige steder repræsenterer den samme sygdomsproces, og biopsi ikke er klinisk indiceret.
7. Ingen forudgående terapi af nogen art for TNBC.
8. Vilje til at gennemgå serielle ultralyd, serielle biopsier og blodprøver.

9. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
   • Blodplader ≥100 000/µL
   • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL eller ≥5,0 mmol/L
   • Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN. Patienter med forhøjede LFT'er, der tyder på Gilberts sygdom (en godartet proces), er kvalificerede.
   • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
   • Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte brug af antikoagulantia
   • TSH og frie T4-niveauer skal udtages inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Patienter skal have tilstrækkelig skjoldbruskkirtelfunktion som vist ved frie T4-værdier, uanset TSH.

10. Fertile mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være enige om at undgå at henholdsvis befrugte en partner eller blive gravid. De skal være villige til at anvende højeffektive præventionsmetoder (med en fejlrate på mindre end 1 %, når de anvendes konsekvent og korrekt) mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    En kvinde anses for at være den fødedygtige efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi. Postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.

    Acceptable præventionsmetoder præsenteret nedenfor er i overensstemmelse med Clinical Trial Facilitation and Coordination Groups (CTFG) anbefalinger vedrørende prævention og graviditetstest i kliniske forsøg, version 1.1 (september, 2020). Men hvis en præventionsmetode anført nedenfor er begrænset af lokale regler/retningslinjer, kvalificerer den sig ikke som en acceptabel præventionsmetode i det pågældende land/region. Lokale retningslinjer skal følges.

    • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: Oral. Intravaginal. Transdermal.
    • Hormonal prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: Oral. Injicerbar. Implanterbar.
    • Intrauterin enhed (IUD).
    • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS).
    • Bilateral tubal okklusion.
    • Vasektomiseret partner. (Anses kun for at være yderst effektiv prævention, hvis han er den eneste seksuelle partner for den kvindelige patient i den fødedygtige alder, og hvis den vasektomiserede partner har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes.)
    • Seksuel afholdenhed. (Anses kun for at være yderst effektiv prævention, hvis det defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil, og hvis det anses for acceptabelt af lokale tilsynsmyndigheder og IRB'er/IEC'er.

11. Præmenopausale kvinder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før behandlingsstart. Hvis screeningsserumgraviditetstesten er indsamlet uden for 72 timer før behandlingsstart, kan denne accepteres til bestemmelse af egnethed, men skal kontrolleres igen før behandling C1D1. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder < 50 år anses for at være postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller har gennemgået kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥ 50 år anses for at være postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menopause >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
12. TIL-score > 1 %.

Ekskluderingskriterier:

1. Bilateral brystkræft.
2. Tidligere maligniteter, der kræver vedvarende aktiv terapi eller er i klinisk signifikant risiko for systemisk tilbagefald efter investigators mening.
3. Mistanke om, eller histologisk bekræftet metastatisk sygdom.
4. Symptomatisk primær tumor.
5. Primær tumor med mulighed for hudulceration eller invasion af brystvæggen, eller med smerter, der kunne tyde på hurtig progression eller overhængende muskel-/hud-involvering efter den tilmeldte investigator.
6. Forudgående terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller antiPDL2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX40, CD137). Patienter, der har modtaget disse midler mere end 3 år tidligere for andre maligniteter, kan overvejes, hvis de ikke stadig har en klinisk signifikant risiko for systemisk tilbagefald efter investigatorens mening.
7. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
8. Diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling ud over prednison 10 mg dagligt eller tilsvarende inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

10. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

    Derudover bør COVID-19-vaccinationer (inklusive boostere) ikke planlægges inden for 72 timer (før eller efter) efter doseringsdage for INBRX-106 og pembrolizumab.

11. Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
12. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
13. Gravid eller ammende.
14. Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
15. Anamnese med allogen væv/fast organtransplantation.

16. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Har en kendt yderligere malignitet (ud over deres nuværende brystkræftdiagnose), som er i fremgang eller har krævet aktiv systemisk behandling inden for de seneste 3 år.

    Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

17. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller klinisk signifikant laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
18. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi med undtagelse af UVI, der kræver oral antibiotikabehandling og profylaktisk antiviral terapi (f. Acyclovir).
19. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
20. Kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Patienter med naturligt erhvervet immunitet er tilladt (dvs. HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
21. Enhver kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).