INBRX-106 neoadyuvante (agonista hexavalente de OX40) en combinación con pembrolizumab como régimen ahorrador de quimioterapia para pacientes con TNBC (cáncer de mama triple negativo) en estadio II

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, incluidos todos los géneros.
2. Tener un estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
3. Los pacientes deben tener TNBC confirmado histológicamente (ER/PR ≤ 10% permitido, HER2- según lo definido por las pautas de la ASCO). Se permite la inscripción de HER2 negativo como IHC 0, 1 o 2+ con ISH negativo.
4. Tumor de mama primario de al menos 2 cm (al menos T2 clínico según patología, imágenes o examen clínico) y medible mediante ecografía.
5. No hay evidencia clínica de afectación ganglionar regional (N0).
6. Se permite la enfermedad multifocal/multicéntrica si se han realizado biopsias de todos los sitios sospechosos y son compatibles con TNBC O, si, en opinión del investigador, todos los sitios sospechosos representan el mismo proceso de la enfermedad y la biopsia no está clínicamente indicada.
7. Sin terapia previa de ningún tipo para TNBC.
8. Voluntad de someterse a ecografías seriadas, biopsias seriadas y extracciones de sangre.

9. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
   • Plaquetas ≥100 000/μL
   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL o ≥5,0 mmol/L
   • Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la TFG también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× LSN O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN. Los pacientes con LFT elevados que sugieran la enfermedad de Gilbert (un proceso benigno) son elegibles.
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN
   • Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
   • Los niveles de TSH y T4 libre deben determinarse dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento. Los pacientes deben tener una función tiroidea adecuada como lo demuestran los valores de T4 libre, independientemente de la TSH.

10. Los pacientes masculinos fértiles y las pacientes femeninas en edad fértil deben aceptar evitar embarazar a una pareja o quedar embarazada, respectivamente. Deben estar dispuestas a emplear métodos anticonceptivos altamente eficaces (con una tasa de fracaso inferior al 1 % cuando se utilizan de forma constante y correcta) al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    Se considera que una mujer está en edad fértil después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. El estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

    Los métodos anticonceptivos aceptables que se presentan a continuación cumplen con las recomendaciones del Grupo de Coordinación y Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG) relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos, Versión 1.1 (septiembre de 2020). Sin embargo, si un método anticonceptivo enumerado a continuación está restringido por regulaciones/directrices locales, entonces no califica como un método anticonceptivo aceptable en ese país/región. Se deben seguir las pautas locales.

    • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación: Oral. Intravaginal. Transdérmico.
    • Anticoncepción hormonal sólo de progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación: Oral. Inyectable. Implantable.
    • Dispositivo intrauterino (DIU).
    • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU).
    • Oclusión tubárica bilateral.
    • Pareja vasectomizada. (Solo se considera un anticonceptivo altamente eficaz si es la única pareja sexual de la paciente en edad fértil y si la pareja vasectomizada ha recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía).
    • Abstinencia sexual. (Solo se considera un anticonceptivo altamente eficaz si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente y si las agencias reguladoras locales y los IRB/IEC la consideran aceptable.

11. Las mujeres premenopáusicas deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Si la prueba de embarazo en suero se realiza fuera de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento, esto puede aceptarse para determinar la elegibilidad, pero debe volver a verificarse antes del tratamiento C1D1. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

    • Las mujeres < 50 años se consideran posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥ 50 años se consideran posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace más de 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con su última menstruación Hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
12. Puntuación TIL > 1%.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de mama bilateral.
2. Neoplasias malignas previas que requieren terapia activa continua o que tienen un riesgo clínicamente significativo de recurrencia sistémica en opinión del investigador.
3. Sospecha de enfermedad metastásica o confirmación histológica.
4. Tumor primario sintomático.
5. Tumor primario con potencial de ulceración de la piel o invasión de la pared torácica, o con dolor que sugeriría una progresión rápida o una afectación inminente de los músculos o la piel en opinión del investigador que lo inscribió.
6. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o antiPDL2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX40, CD137). Los pacientes que hayan recibido estos agentes más de 3 años antes por otras neoplasias malignas pueden ser considerados si todavía no tienen un riesgo clínicamente significativo de recurrencia sistémica en opinión del investigador.
7. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
8. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico superior a 10 mg de prednisona al día o su equivalente en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

10. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

    Además, las vacunas contra la COVID-19 (incluidas las de refuerzo) no deben programarse dentro de las 72 horas (antes o después) de los días de administración de INBRX-106 y pembrolizumab.

11. Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
12. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
13. Embarazada o amamantando.
14. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
15. Historia de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

16. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida (aparte de su diagnóstico actual de cáncer de mama) que está progresando o ha requerido tratamiento sistémico activo en los últimos 3 años.

    Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

17. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio clínicamente significativa que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante.
18. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, con excepción de las infecciones urinarias que requieren tratamiento con antibióticos orales y tratamiento antiviral profiláctico (p. ej. Aciclovir).
19. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
20. Antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo]). Se permiten pacientes con inmunidad adquirida naturalmente (es decir, HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
21. Cualquier antecedente conocido de TB activa (Bacillus Tuberculosis).