INBRX-106 neoadiuvante (agonista esavalente di OX40) in combinazione con pembrolizumab come regime risparmiatore di chemioterapia per pazienti con TNBC (cancro al seno triplo negativo) in stadio II

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni, compresi tutti i sessi.
2. Avere un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
3. I pazienti devono avere TNBC confermato istologicamente (ER/PR ≤ 10% consentito, HER2- come definito dalle linee guida ASCO). HER2 negativo consentito di arruolarsi come IHC 0, 1 o 2+ con ISH negativo.
4. Tumore mammario primario di almeno 2 cm (almeno T2 clinico in base alla patologia, all'imaging o all'esame clinico) e misurabile mediante ecografia.
5. Nessuna evidenza clinica di coinvolgimento linfonodale regionale (N0).
6. La malattia multifocale/multicentrica è consentita se tutti i siti sospetti sono stati sottoposti a biopsia e sono coerenti con TNBC OR, se a giudizio dello sperimentatore tutti i siti sospetti rappresentano lo stesso processo patologico e la biopsia non è clinicamente indicata.
7. Nessuna terapia precedente di alcun tipo per il TNBC.
8. Disponibilità a sottoporsi a ecografie seriali, biopsie seriali e prelievi di sangue.

9. I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL
   • Piastrine ≥100.000/μL
   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl o ≥ 5,0 mmol/l
   • Creatinina OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la GFR può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della CrCl) ≤1,5 ​​× ULN O ≥30 mL/min per i partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN. Sono ammissibili i pazienti con LFT elevati che suggeriscono la malattia di Gilbert (un processo benigno).
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o l'aPTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   • I livelli di TSH e T4 libera devono essere misurati entro 14 giorni prima dell’inizio del trattamento. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità tiroidea come dimostrato dai valori di T4 libera, indipendentemente dal TSH.

10. I pazienti di sesso maschile fertile e le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare rispettivamente di evitare di mettere incinta un partner o di rimanere incinta. Devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (con un tasso di fallimento inferiore all'1% se utilizzati in modo coerente e corretto) almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino al raggiungimento della post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ovariectomia bilaterale. Lo stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

    I metodi contraccettivi accettabili presentati di seguito sono conformi alle raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation and Coordination Group (CTFG) relative alla contraccezione e ai test di gravidanza negli studi clinici, Versione 1.1 (settembre 2020). Tuttavia, se un metodo contraccettivo elencato di seguito è limitato dalle normative/linee guida locali, non si qualifica come metodo contraccettivo accettabile in quel Paese/regione. È necessario seguire le linee guida locali.

    • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale. Intravaginale. Transdermico.
    • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata a inibizione dell'ovulazione: orale. Iniettabile. Impiantabile.
    • Dispositivo intrauterino (IUD).
    • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS).
    • Occlusione tubarica bilaterale.
    • Partner vasectomizzato. (Considerato contraccettivo altamente efficace solo se è l'unico partner sessuale della paziente in età fertile e se il partner vasectomizzato ha ricevuto una valutazione medica del successo dell'intervento.)
    • Astinenza sessuale. (Considerato contraccettivo altamente efficace solo se definito come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente e se considerata accettabile dalle agenzie regolatorie locali e dagli IRB/IEC.

11. Le donne in pre-menopausa devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Se il test di gravidanza su siero di screening è stato raccolto al di fuori delle 72 ore prima dell'inizio del trattamento, questo può essere accettato per determinare l'idoneità, ma deve essere ricontrollato prima del trattamento C1D1. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne di età < 50 anni sono considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più in seguito alla cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa previsto dalla struttura o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥ 50 anni sono considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni >1 anno fa o è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
12. Punteggio TIL > 1%.

Criteri di esclusione:

1. Cancro al seno bilaterale.
2. Precedenti tumori maligni che richiedono una terapia attiva in corso o che, a giudizio dello sperimentatore, presentano un rischio clinicamente significativo di recidiva sistemica.
3. Sospetto o conferma istologica di malattia metastatica.
4. Tumore primitivo sintomatico.
5. Tumore primario con potenziale ulcerazione cutanea o invasione della parete toracica o con dolore che suggerirebbe una rapida progressione o un imminente coinvolgimento muscolare/cutaneo secondo l'opinione dello sperimentatore arruolato.
6. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o antiPDL2 o con un agente diretto verso un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitore (ad es. CTLA-4, OX40, CD137). I pazienti che hanno ricevuto questi agenti più di 3 anni prima per altri tumori maligni possono essere presi in considerazione se non presentano ancora un rischio clinicamente significativo di recidiva sistemica secondo il parere dello sperimentatore.
7. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
8. Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico superiore a 10 mg di prednisone al giorno o equivalente negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

10. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

    Inoltre, le vaccinazioni contro il COVID-19 (compresi i richiami) non devono essere programmate entro 72 ore (prima o dopo) dai giorni di somministrazione di INBRX-106 e pembrolizumab.

11. Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone > 10 mg al giorno equivalenti a prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva.
12. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che potrebbero interferire con la cooperazione con i requisiti dello studio.
13. Incinta o allattamento.
14. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
15. Storia di trapianto di tessuto/organo solido allogenico.

16. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto (diverso dall'attuale diagnosi di cancro al seno) che sta progredendo o ha richiesto un trattamento sistemico attivo negli ultimi 3 anni.

    Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad esempio, carcinoma mammario, cancro cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

17. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio clinicamente significativa che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
18. Infezione attiva che richiede terapia sistemica ad eccezione delle infezioni delle vie urinarie che richiedono terapia antibiotica orale e terapia antivirale profilattica (ad es. Aciclovir).
19. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
20. Anamnesi nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione nota da virus dell'epatite C attiva (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevato). Sono ammessi i pazienti con immunità naturalmente acquisita (ad es. HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
21. Qualsiasi storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis).