Neoadiuwantowy INBRX-106 (sześciowartościowy agonista OX40) w skojarzeniu z pembrolizumabem jako schemat oszczędzający chemioterapię u pacjentów z TNBC (potrójnie ujemnym rakiem piersi) w stadium II

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat, włącznie ze wszystkimi płciami.
2. Posiadać status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
3. Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie TNBC (ER/PR ≤ 10% dopuszczalne, HER2- zgodnie z wytycznymi ASCO). HER2-ujemny może zostać zarejestrowany jako IHC 0, 1 lub 2+ z ujemnym wynikiem ISH.
4. Pierwotny guz piersi o średnicy co najmniej 2 cm (co najmniej T2 kliniczny na podstawie patologii, badań obrazowych lub badania klinicznego) i mierzalny za pomocą ultradźwięków.
5. Brak dowodów klinicznych na zajęcie regionalnych węzłów chłonnych (N0).
6. Choroba wieloogniskowa/wieloogniskowa jest dozwolona, ​​jeśli wszystkie podejrzane miejsca zostały poddane biopsji i są zgodne z TNBC LUB, jeśli w opinii badacza wszystkie podejrzane miejsca reprezentują ten sam proces chorobowy, a biopsja nie jest klinicznie wskazana.
7. Brak wcześniejszej terapii TNBC.
8. Gotowość do poddania się seryjnym USG, seryjnym biopsjom i pobraniom krwi.

9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/µl
   • Płytki krwi ≥100 000/µL
   • Hemoglobina ≥8,0 g/dl lub ≥5,0 mmol/l
   • Kreatynina LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (zamiast kreatyniny lub CrCl można również zastosować GFR) ≤1,5 ​​× GGN LUB ≥30 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny >1,5 × GGN w placówce
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤GGN w przypadku uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN. Kwalifikują się pacjenci z podwyższonymi LFT, które sugerują chorobę Gilberta (łagodny proces).
   • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
   • W ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie TSH i wolnej T4. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność tarczycy, o czym świadczą wartości wolnej T4, niezależnie od TSH.

10. Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na unikanie odpowiednio zapłodnienia partnera lub zajścia w ciążę. Muszą wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia mniejszym niż 1%, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo) co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku do 4 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

    Uważa się, że kobieta może zajść w ciążę po pierwszej miesiączce i do czasu menopauzy, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej.

    Dopuszczalne metody antykoncepcji przedstawione poniżej są zgodne z zaleceniami Grupy ds. Facylitacji i Koordynacji Badań Klinicznych (CTFG) dotyczącymi antykoncepcji i testów ciążowych w badaniach klinicznych, wersja 1.1 (wrzesień 2020). Jeśli jednak wymieniona poniżej metoda antykoncepcji jest ograniczona lokalnymi przepisami/wytycznymi, nie kwalifikuje się jako metoda antykoncepcji akceptowalna w danym kraju/regionie. Należy przestrzegać lokalnych wytycznych.

    • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji: Doustnie. Dopochwowe. Przezskórne.
    • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji: doustnie. Możliwość wstrzykiwania. Wszczepialne.
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD).
    • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS).
    • Obustronne zamknięcie jajowodów.
    • Partner poddany wazektomii. (Uważana za wysoce skuteczną antykoncepcję tylko wtedy, gdy jest on jedynym partnerem seksualnym pacjentki w wieku rozrodczym i jeśli partner poddany wazektomii przeszedł medyczną ocenę powodzenia operacji).
    • Abstynencja seksualna. (Uważana za wysoce skuteczną antykoncepcję jedynie wtedy, gdy zdefiniowana jest jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związany z badanymi terapiami. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta oraz pod warunkiem, że zostanie ona uznana za akceptowalną przez lokalne agencje regulacyjne i IRB/IEC.

11. Kobiety w okresie przedmenopauzalnym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Jeżeli przesiewowy test ciążowy z surowicy pobrany poza 72 godzinami przed rozpoczęciem leczenia, może zostać zaakceptowany w celu ustalenia kwalifikowalności, ale należy go ponownie sprawdzić przed leczeniem C1D1. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:

    • Kobiety w wieku < 50 lat uważa się za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkuje od 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej placówki lub przeszła sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników, obustronna salpingektomia lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥ 50 lat uważa się za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkuje od 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszelkich egzogennych terapii hormonalnych, u których wystąpiła menopauza wywołana promieniowaniem, a ostatnia miesiączka wystąpiła > 1 rok temu, u których wystąpiła menopauza wywołana chemioterapią i ostatnia miesiączka > 1 rok temu lub przeszło sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie salpingektomii lub histerektomia).
12. Wynik TIL > 1%.

Kryteria wyłączenia:

1. Obustronny rak piersi.
2. Wcześniejsze nowotwory złośliwe wymagające ciągłego aktywnego leczenia lub w opinii badacza obciążone klinicznie istotnym ryzykiem nawrotu ogólnoustrojowego.
3. Podejrzenie lub histologicznie potwierdzona choroba przerzutowa.
4. Objawowy guz pierwotny.
5. Guz pierwotny z możliwością owrzodzenia skóry lub nacieku ściany klatki piersiowej lub z bólem, który w opinii włączającego badacza może sugerować szybką progresję lub nieuchronne zajęcie mięśni/skóry.
6. Wcześniejsze leczenie środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub antyPDL2 albo środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX40, CD137). Można rozważyć leczenie pacjentów, którzy otrzymywali te leki ponad 3 lata wcześniej z powodu innych nowotworów złośliwych, jeśli w opinii badacza nadal nie są obciążeni klinicznie znaczącym ryzykiem nawrotu ogólnoustrojowego.
7. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
8. Zdiagnozowano niedobór odporności lub stosuje się przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
9. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w dawce większej niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki w ciągu ostatnich 2 lat (tj. ze stosowaniem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

10. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i szczepionkę przeciw durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie podawane donosowo (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

    Ponadto nie należy planować szczepień przeciwko COVID-19 (w tym dawek przypominających) w ciągu 72 godzin (przed lub po) dni dawkowania INBRX-106 i pembrolizumabu.

11. Uczestnicy ze schorzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy wynoszące > 10 mg na dobę w postaci odpowiednika prednizonu są dozwolone, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.
12. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
13. Ciąża lub karmienie piersią.
14. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc wymagającego stosowania sterydów lub obecnego zapalenia płuc.
15. Historia allogenicznego przeszczepiania tkanek/narządów stałych.

16. Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy (inny niż aktualnie zdiagnozowany rak piersi), który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 lat.

    Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ), którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

17. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub klinicznie istotną nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby wziąć udział w badaniu, zdaniem badacza prowadzącego.
18. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego z wyjątkiem ZUM wymagającego doustnej antybiotykoterapii i profilaktycznej terapii przeciwwirusowej (np. Acyklowir).
19. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
20. Znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu B (określanego jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (określane jako wykrycie [jakościowego] RNA HCV). Dopuszczalni są pacjenci z odpornością nabytą w sposób naturalny (tj. HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Uwaga: nie jest wymagane badanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
21. Jakakolwiek znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus Tuberculosis).