Неоадъювант INBRX-106 (шестивалентный агонист OX40) в комбинации с пембролизумабом в качестве режима, щадящего химиотерапию, у пациентов с ТНРМЖ II стадии (тройной негативный рак молочной железы)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет, включая все полы.
2. Иметь статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
3. У пациентов должен быть гистологически подтвержденный ТНРМЖ (допускается ER/PR ≤ 10%, HER2 – согласно рекомендациям ASCO). HER2-отрицательный результат разрешен для регистрации как IHC 0, 1 или 2+ с отрицательным ISH.
4. Первичная опухоль молочной железы размером не менее 2 см (по крайней мере клинический Т2 на основании патологии, визуализации или клинического обследования) и поддающаяся ультразвуковому измерению.
5. Нет клинических признаков поражения регионарных узлов (N0).
6. Мультифокальное/мультицентрическое заболевание допускается, если все подозрительные участки были подвергнуты биопсии и соответствуют ТНРМЖ ИЛИ, если, по мнению исследователя, все подозрительные участки представляют собой один и тот же болезненный процесс и биопсия не показана клинически.
7. Никакой предшествующей терапии по поводу ТНРМЖ не проводилось.
8. Готовность проходить серийные УЗИ, серийные биопсии и заборы крови.

9. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже. Образцы необходимо собрать в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл
   • Тромбоциты ≥100 000/мкл
   • Гемоглобин ≥8,0 г/дл или ≥5,0 ммоль/л
   • Креатинин ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × институциональный ВГН
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН. К участию в исследовании допускаются пациенты с повышенными показателями LFT, которые позволяют предположить болезнь Жильбера (доброкачественный процесс).
   • АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤2,5 × ВГН
   • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
   • Уровни ТТГ и свободного Т4 следует определять в течение 14 дней до начала лечения. Пациенты должны иметь адекватную функцию щитовидной железы, о чем свидетельствуют значения свободного Т4, независимо от уровня ТТГ.

10. Пациенты мужского пола с фертильностью и пациентки детородного возраста должны согласиться избегать зачатия партнера или беременности соответственно. Они должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контрацепции (с уровнем неудач менее 1% при последовательном и правильном использовании) как минимум за 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

    Считается, что женщина обладает детородным потенциалом после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не является окончательно бесплодной. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Состояние постменопаузы определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

    Представленные ниже приемлемые методы контрацепции соответствуют рекомендациям Группы содействия и координации клинических исследований (CTFG), касающимся контрацепции и тестирования на беременность в клинических исследованиях, версия 1.1 (сентябрь 2020 г.). Однако если метод контрацепции, указанный ниже, ограничен местными правилами/руководствами, он не считается приемлемым методом контрацепции в этой стране/регионе. Необходимо следовать местным рекомендациям.

    • Комбинированные (содержащие эстроген и прогестаген) гормональные контрацептивы, связанные с торможением овуляции: Перорально. Интравагинально. Трансдермальный.
    • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с подавлением овуляции: перорально. Инъекционный. Имплантируемый.
    • Внутриматочная спираль (ВМС).
    • Внутриутробная гормон-высвобождающая система (ВМС).
    • Двусторонняя трубная окклюзия.
    • Партнер, подвергшийся вазэктомии. (Считается высокоэффективной контрацепцией только в том случае, если он является единственным сексуальным партнером пациентки детородного возраста и если партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства.)
    • Сексуальное воздержание. (Высокоэффективной контрацепцией считается только то, что определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать с учетом продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента, а также того, считается ли оно приемлемым местными регулирующими органами и IRB/IEC.

11. Женщины в пременопаузе должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение 72 часов до начала лечения. Если скрининговый сывороточный тест на беременность был собран за пределами 72 часов до начала лечения, его можно принять для определения соответствия критериям участия, но необходимо провести повторную проверку перед лечением C1D1. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте < 50 лет считаются постменопаузальными, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, и если у них уровень лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находится в постменопаузальном диапазоне для учреждения или они прошли хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥ 50 лет считаются постменопаузальными, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных терапий, у них была радиационная менопауза с последней менопаузой >1 года назад, у нее была менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. >1 года назад или подверглась хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
12. Оценка TIL > 1%.

Критерий исключения:

1. Двусторонний рак молочной железы.
2. Предыдущие злокачественные новообразования, которые требуют постоянной активной терапии или имеют клинически значимый риск системного рецидива, по мнению исследователя.
3. Подозрение или гистологически подтвержденное метастатическое заболевание.
4. Симптоматическая первичная опухоль.
5. Первичная опухоль с потенциалом изъязвления кожи или инвазии в грудную стенку или с болью, которая, по мнению исследователя, предполагает быстрое прогрессирование или неизбежное поражение мышц/кожи.
6. Предыдущая терапия агентом анти-PD-1, анти-PD-L1 или антиPDL2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX40, CD137). Пациентов, которые получали эти препараты более 3 лет назад по поводу других злокачественных новообразований, можно рассматривать, если, по мнению исследователя, они все еще не находятся в группе клинически значимого риска системного рецидива.
7. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
8. Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
9. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения, превышающего дозу преднизолона 10 мг в день или его эквивалента в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.

10. Получили живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, вакцина против бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ) и брюшнотифозная вакцина. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.

    Кроме того, вакцинацию против COVID-19 (включая ревакцинации) не следует планировать в течение 72 часов (до или после) дней приема INBRX-106 и пембролизумаба.

11. Участники с заболеванием, требующим системного лечения кортикостероидами (эквиваленты преднизолона> 10 мг в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после приема исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или топические стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников, превышающие 10 мг суточного эквивалента преднизолона.
12. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований исследования.
13. Беременность или кормление грудью.
14. В анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший приема стероидов, или текущий пневмонит.
15. История трансплантации аллогенных тканей/солидных органов.

16. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование (кроме текущего диагноза рака молочной железы), которое прогрессирует или требует активного системного лечения в течение последних 3 лет.

    Примечание. Участники с базальноклеточной карциномой кожи, плоскоклеточной карциномой кожи или карциномой in situ (например, рак молочной железы, рак шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

17. История или текущие данные о любом состоянии, терапии или клинически значимых лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать, по мнению лечащего исследователя.
18. Активная инфекция, требующая системной терапии, за исключением ИМВП, требующих пероральной терапии антибиотиками и профилактической противовирусной терапии (например, Ацикловир).
19. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
20. Известная история заражения гепатитом B (определяется как реакция на поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg]) или известным активным вирусом гепатита C (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]). Допускаются пациенты с естественно приобретенным иммунитетом (т.е. HBsAg(-); HBcAb(+); HBsAb(+/-). Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
21. Любая известная история активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).