Tutkimus useiden povorsitinibi-annosten ihon ja plasman farmakokinetiikan arvioimiseksi suun kautta antamisen jälkeen terveillä osallistujilla

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halu allekirjoittaa kirjallinen ICF tutkimuksesta.
• ICF:n allekirjoitushetkellä 19-55 vuotta mukaan lukien.
• Painoindeksi 18,0-30,5 kg/m2, mukaan lukien. Jopa 25 % osallistujista, joiden BMI on enintään 32,0 kg/m2, voidaan ilmoittautua.
• Ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä seulontaarvioinneissa (kliininen, laboratorio ja EKG).
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä.
• Halukkuus välttää raskautta tai lasten syntymistä protokollan määrittelemien kriteerien perusteella.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmin hallitsematon hengitysteiden, munuaisten, maha-suolikanavan, endokriininen, hematopoieettinen, psykiatrinen ja/tai neurologinen sairaus 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
• Autoimmuunisairauden diagnoosi (esim. myasthenia gravis).
• Epästabiili sydän- ja verisuonisairaus; aivoverisuoni-, perifeerinen verisuonisairaus tai tromboottinen sairaus; tai hallitsematon hypertensio (eli systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg seulonnassa, varmistettu toistuvilla testeillä).
• Epänormaali EKG ennen aloitusannoksen antamista tai esiintyminen, joka tutkijan mielestä on kliinisesti merkittävä (eli QTcF-väli > 440 millisekuntia miehillä ja > 460 millisekuntia naisilla, QRS-väli > 120 millisekuntia tai PR-väli > 220 millisekuntia). Huomautus: Jos arvo on poissulkeva, yksi EKG toistetaan kahdesti, ja kolmen lukeman keskiarvoa käytetään määritettäessä, pitäisikö osallistuja sulkea pois.
• Imeytymishäiriö (esim. Crohnin tauti tai krooninen haimatulehdus), joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen, on tai on aiemmin ollut.
• Pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä seulonnasta, lukuun ottamatta parantunutta ihon tyvisolu- tai okasolusyöpää, in situ -tiehyesyöpää tai Gleason 6 -eturauhassyöpää.
• Nykyinen tai äskettäin (3 kuukauden sisällä ennen seulontaa) kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan sairaus tai leikkaus (mukaan lukien kolekystektomia; lukuun ottamatta umpilisäkkeen poistoa ja tyrän korjausta), joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen.
• Leposyke < 40 lyöntiä minuutissa tai > 100 lyöntiä minuutissa seulonnassa, vahvistettu toistuvalla testillä.
• Hemoglobiini, valkosolujen määrä, verihiutaleiden määrä tai absoluuttinen neutrofiilien määrä on pienempi kuin laboratorion LLN seulonnoissa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä, vahvistettu toistuvilla testeillä. Hemoglobiinin, valkosolujen, verihiutaleiden ja neutrofiilien poikkeavuuksien on myös oltava kliinisesti merkittäviä tutkijan mielestä poissulkeviksi.
• B12-vitamiini- ja folaattitasot seulonnassa, jotka ovat tutkijan mielestä kliinisesti merkittäviä. Huomautus: B12-vitamiini- ja folaattitasojen arviointi voidaan toistaa kerran, jos ne ovat vertailualueen ulkopuolella.
• ALAT, ASAT, ALP tai kokonaisbilirubiini > 1,25 × laboratorion määrittelemä ULN seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä, vahvistettu toistuvilla testeillä (paitsi Gilbertin tautia sairastavat osallistujat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 2,0 × ULN).
• eGFR < 80 ml/min/1,73 m2, paikan vakiokaavan perusteella seulonnassa. Huomautus: eGFR:n arviointi voidaan toistaa kerran, jos se on vertailualueen ulkopuolella.
• Mikä tahansa suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa.
• Verenluovutus veripankkiin tai osallistuminen kliiniseen tutkimukseen (paitsi seulontakäyntiä) 4 viikon sisällä ennen seulontaa (2 viikon sisällä pelkästä plasman luovutuksesta).
• Verensiirto 4 kuukauden sisällä ennen sisäänkirjautumista (päivä -1).
• Krooninen tai nykyinen aktiivinen infektiosairaus, joka vaatii systeemistä antibiootti-, sienilääke- tai viruslääkitystä (mukaan lukien piilevä hoidettu tuberkuloosi).
• Tunnettu tuberkuloosiinfektio, joka on aktiivinen, tai osallistujan ilmoittama tuberkuloosihistoria tai sen hoito.
• Positiivinen testi HBV:lle, HCV:lle tai HIV:lle. Osallistujat, joiden tulokset ovat yhteensopivia aiemman HBV-tartunnan saamisen tai immuniteetin kanssa, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan.
• Elävän tai ei-elävän (mukaan lukien heikennetyn) rokotteen vastaanottaminen 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
• Merkittävä alkoholinkäyttö 3 kuukauden aikana ennen seulontaa, määritellään säännölliseksi alkoholinkäytöksi > 21 yksikköä viikossa miehillä ja > 14 yksikköä naisilla (1 yksikkö = 8 unssia olutta tai 25 ml 40 % alkoholijuomaa, 1,5- 2 yksikköä = 125 ml:n lasillinen viiniä tyypistä riippuen).
• Positiivinen virtsa- tai hengitystesti etanolin varalta tai positiivinen virtsan tai seerumin seulonta huumeiden väärinkäytön varalta, joita ei muuten selitä sallituilla samanaikaisilla lääkkeillä tai ruokavaliolla.
• Nykyinen hoito tai hoito 30 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, toisella tutkimuslääkkeellä tai meneillään olevaan toiseen tutkimuslääketutkimukseen.
• Nykyinen hoito tai hoito 15 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta CYP3A4:n, P-gp:n tai BCRP:n indusoijalla tai estäjällä (katso Drug Interaction Database [2024]). kielletyille huumeille).
• Punaviinin, Sevillan appelsiinin, greipin tai greippimehun, pomelojen, eksoottisten sitrushedelmien, greippihybridien tai hedelmämehujen nauttiminen 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Kiellettyjen lääkkeiden nykyinen käyttö pöytäkirjassa kuvatulla tavalla.
• Aiemmin mikä tahansa merkittävä lääkeaineallergia (kuten anafylaksia tai maksatoksisuus), jonka tutkija pitää kliinisesti merkityksellisenä.
• Tunnettu yliherkkyys tai vakava reaktio povorsitinibille tai jollekin povorsitinibin tai jollekin JAK-estäjän apuaineelle (katso IB).
• Kyvyttömyys tehdä laskimopunktio tai sietää laskimopääsyä.
• Kyvyttömyys tehdä useita ihobiopsioita tai sietää niitä.
• Tupakka- tai nikotiinipitoisten tuotteiden käyttö 1 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
• Reseptilääkkeiden (mukaan lukien hormonaaliset ehkäisyvalmisteet) käyttö 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista tai reseptivapaiden lääkkeiden/tuotteiden (mukaan lukien vitamiinit, kivennäisaineet ja fytoterapeuttiset/yrtti-/kasviperäiset valmisteet) käyttö 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Kuitenkin satunnainen, normaaliannos parasetamolia ja ibuprofeenia ja standardiannos vitamiinit ovat sallittuja. Mega-annos vitamiinit tai lisäravinteet eivät ole sallittuja.
• Liiallinen harjoittelu (esim. Ironman®, triathlon) 7 päivän sisällä ennen lähtöselvitystä (päivä -1).
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan harkinnan mukaan häiritsevät täyttä osallistumista tutkimukseen, mukaan lukien tutkimuslääkkeen antaminen ja osallistuminen vaadituille opintokäynneille; aiheuttaa merkittävän riskin osallistujalle; tai häiritä tutkimustietojen tulkintaa.
• Tatuointi tai arpia ihonäytekohdissa.
• Keloidinen tai hypertrofinen arpeutuminen historiassa.