Um estudo para avaliar a farmacocinética da pele e do plasma de doses múltiplas de povorcitinibe após administração oral em participantes saudáveis

Critério de inclusão:

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um TCLE por escrito para o estudo.
• Idade de 19 a 55 anos inclusive no momento da assinatura do TCLE.
• Índice de massa corporal entre 18,0 e 30,5 kg/m2, inclusive. Podem ser inscritos até 25% dos participantes com IMC de até 32,0 kg/m2.
• Nenhum achado clinicamente significativo nas avaliações de triagem (clínica, laboratorial e ECG).
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
• Disposição para evitar gravidez ou ter filhos com base nos critérios definidos pelo protocolo.

Critério de exclusão:

• História de doenças respiratórias, renais, gastrointestinais, endócrinas, hematopoiéticas, psiquiátricas e/ou neurológicas não controladas dentro de 6 meses após a triagem.
• História de diagnóstico de doença autoimune (por exemplo, miastenia gravis).
• História de doença cardiovascular instável; doença cerebrovascular, vascular periférica ou trombótica; ou hipertensão não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg na triagem, confirmada por testes repetidos).
• História ou presença de um ECG anormal antes da administração da dose inicial que, na opinião do investigador, seja clinicamente significativo (ou seja, um intervalo QTcF > 440 milissegundos para homens e > 460 milissegundos para mulheres, intervalo QRS > 120 milissegundos ou intervalo PR > 220 milissegundos). Nota: Caso um valor seja excludente, um único ECG será repetido duas vezes, e a média das 3 leituras será usada para determinar se um participante deve ser excluído.
• Presença ou história de síndrome de má absorção (por exemplo, doença de Crohn ou pancreatite crônica) que pode afetar a absorção do medicamento em estudo.
• História de malignidade dentro de 5 anos após a triagem, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular curado da pele, carcinoma ductal in situ ou câncer de próstata Gleason 6.
• Doença ou cirurgia gastrointestinal clinicamente significativa atual ou recente (dentro de 3 meses antes da triagem) (incluindo colecistectomia; excluindo apendicectomia e reparo de hérnia) que pode afetar a absorção do medicamento em estudo.
• Frequência de pulso em repouso < 40 bpm ou > 100 bpm na triagem, confirmada por repetição do teste.
• Hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos menor que o LIN laboratorial na triagem ou check-in, confirmado por testes repetidos. Anormalidades de hemoglobina, leucócitos, plaquetas e neutrófilos também devem ser clinicamente significativas na opinião do investigador para serem excludentes.
• Níveis de vitamina B12 e folato na triagem que são clinicamente significativos na opinião do investigador. Nota: A avaliação dos níveis de vitamina B12 e folato pode ser repetida uma vez se estiver fora do intervalo de referência.
• ALT, AST, ALP ou bilirrubina total > 1,25 × o LSN definido pelo laboratório na triagem ou check-in, confirmado por testes repetidos (exceto participantes com doença de Gilbert, para os quais a bilirrubina total deve ser ≤ 2,0 × LSN).
• Uma TFGe < 80 mL/min/1,73 m2, com base na fórmula padrão do local, na triagem. Nota: A avaliação da TFGe pode ser repetida uma vez se estiver fora do intervalo de referência.
• Qualquer cirurgia de grande porte 4 semanas antes da triagem.
• Doação de sangue a um banco de sangue ou participação num estudo clínico (exceto uma visita de rastreio) no prazo de 4 semanas antes do rastreio (no prazo de 2 semanas para doação apenas de plasma).
• Transfusão de sangue 4 meses antes do check-in (Dia -1).
• Doença infecciosa crônica ou ativa atual que requer tratamento sistêmico com antibióticos, antifúngicos ou antivirais (inclui tuberculose latente tratada).
• Infecção tuberculosa conhecida que está ativa ou história de tuberculose relatada pelo participante ou tratamento da mesma.
• Teste positivo para HBV, HCV ou HIV. Os participantes cujos resultados sejam compatíveis com imunização prévia ou imunidade devido à infecção pelo HBV podem ser incluídos a critério do investigador.
• Recebimento de uma vacina viva ou não viva (incluindo atenuada) dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo.
• História de uso significativo de álcool nos 3 meses anteriores à triagem, definido como consumo regular de álcool > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades para mulheres (1 unidade = 8 onças de cerveja ou uma dose de 25 mL de destilado 40%, 1,5 a 2 unidades = taça de vinho de 125 mL, dependendo do tipo).
• Teste de urina ou respiração positivo para etanol ou exame de urina ou soro positivo para drogas de abuso que não são explicados de outra forma por medicamentos concomitantes permitidos ou dieta.
• Tratamento atual ou tratamento dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo, com outro medicamento experimental ou inscrição atual em outro estudo de medicamento experimental.
• Tratamento atual, ou tratamento dentro de 15 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo, com um indutor ou inibidor do CYP3A4, P-gp ou BCRP (consulte o banco de dados de interações medicamentosas [2024] para drogas proibidas).
• Consumo de vinho tinto, laranja de Sevilha, toranja ou suco de toranja, pomelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toranja ou sucos de frutas nas 72 horas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Uso atual de medicamentos proibidos conforme descrito no protocolo.
• História de qualquer alergia medicamentosa significativa (como anafilaxia ou hepatotoxicidade) considerada clinicamente relevante pelo investigador.
• Hipersensibilidade conhecida ou reação grave ao povorcitinib ou a qualquer excipiente de povorcitinib ou a qualquer inibidor de JAK (ver IB).
• Incapacidade de se submeter a punção venosa ou tolerar acesso venoso.
• Incapacidade de se submeter ou tolerar múltiplas biópsias de pele.
• História de uso de produtos contendo tabaco ou nicotina no período de 1 mês antes da triagem.
• Uso de medicamentos prescritos (incluindo contraceptivos hormonais) dentro de 14 dias antes da administração do medicamento em estudo ou medicamentos/produtos sem receita médica (incluindo vitaminas, minerais e preparações fitoterápicas/ervas/derivadas de plantas) dentro de 7 dias antes da administração do medicamento em estudo. No entanto, doses padrão ocasionais de paracetamol e ibuprofeno e vitaminas em doses padrão são permitidas. Megadoses de vitaminas ou suplementos não são permitidas.
• Exercício excessivo (por exemplo, Ironman®, triatlo) nos 7 dias anteriores ao check-in (Dia -1).
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Qualquer condição que possa, no julgamento do investigador, interferir na participação total no estudo, incluindo a administração do medicamento do estudo e o comparecimento às visitas de estudo exigidas; representam um risco significativo para o participante; ou interferir na interpretação dos dados do estudo.
• Tatuagem ou cicatrizes em locais de amostra de pele.
• História de quelóide ou cicatriz hipertrófica.