Исследование по оценке фармакокинетики кожи и плазмы при приеме нескольких доз поворцитиниба после перорального приема у здоровых участников

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный МКФ для исследования.
• Возраст от 19 до 55 лет включительно на момент подписания МКФ.
• Индекс массы тела от 18,0 до 30,5 кг/м2 включительно. В программу могут быть включены до 25% участников с ИМТ до 32,0 кг/м2.
• Никаких клинически значимых результатов при скрининговых исследованиях (клинических, лабораторных и ЭКГ).
• Умение глотать и сохранять пероральные препараты.
• Желание избежать беременности или рождения детей на основании критериев, определенных протоколом.

Критерий исключения:

• Неконтролируемые респираторные, почечные, желудочно-кишечные, эндокринные, кроветворные, психиатрические и/или неврологические заболевания в анамнезе в течение 6 месяцев после скрининга.
• В анамнезе диагноз аутоиммунного заболевания (например, миастения).
• В анамнезе нестабильные сердечно-сосудистые заболевания; цереброваскулярные, периферические сосудистые или тромботические заболевания; или неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. при скрининге, подтвержденное повторным тестированием).
• Анамнез или наличие аномальной ЭКГ до введения начальной дозы, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой (т. е. интервал QTcF > 440 миллисекунд для мужчин и > 460 миллисекунд для женщин, интервал QRS > 120 миллисекунд или интервал PR > 220 миллисекунды). Примечание. Если значение является исключающим, одна ЭКГ будет повторена дважды, а среднее значение трех показаний будет использоваться для определения того, следует ли исключить участника.
• Наличие или история синдрома мальабсорбции (например, болезни Крона или хронического панкреатита), который может повлиять на всасывание исследуемого препарата.
• Злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет после скрининга, за исключением излеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, протоковой карциномы in situ или рака простаты по шкале Глисона 6.
• Текущее или недавнее (в течение 3 месяцев до скрининга) клинически значимое желудочно-кишечное заболевание или хирургическое вмешательство (включая холецистэктомию; за исключением аппендэктомии и герниопластики), которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата.
• Частота пульса в покое < 40 уд./мин или > 100 уд./мин при скрининге, подтвержденная повторным тестированием.
• Гемоглобин, количество лейкоцитов, количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов ниже лабораторного LLN при скрининге или регистрации, что подтверждено повторным тестированием. Нарушения гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов также должны быть клинически значимыми, по мнению исследователя, чтобы их можно было исключить.
• Уровни витамина B12 и фолиевой кислоты при скрининге, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми. Примечание. Оценку уровня витамина B12 и фолата можно повторить один раз, если он выходит за пределы референтного диапазона.
• АЛТ, АСТ, ЩФ или общий билирубин > 1,25 × ВГН, установленный в лаборатории при скрининге или регистрации, подтвержденный повторным тестированием (за исключением участников с болезнью Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤ 2,0 × ВГН).
• СКФ < 80 мл/мин/1,73 м2, по стандартной формуле сайта, при отборе. Примечание. Оценку рСКФ можно повторить один раз, если она выходит за пределы референтного диапазона.
• Любая серьезная операция в течение 4 недель до скрининга.
• Сдача крови в банк крови или участие в клиническом исследовании (кроме скринингового визита) в течение 4 недель до скрининга (в течение 2 недель для сдачи только плазмы).
• Переливание крови в течение 4 месяцев до заезда (День -1).
• Хроническое или активное инфекционное заболевание, требующее системного лечения антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами (включая латентно леченный туберкулез).
• Известная активная туберкулезная инфекция или история туберкулеза или его лечения, о которых сообщил участник.
• Положительный тест на ВГВ, ВГС или ВИЧ. Участники, чьи результаты совместимы с предшествующей иммунизацией или иммунитетом вследствие инфекции HBV, могут быть включены по усмотрению исследователя.
• Получение живой или неживой (в том числе аттенуированной) вакцины в течение 3 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата или ожидание необходимости такой вакцины во время исследования.
• Значительное употребление алкоголя в анамнезе в течение 3 месяцев до скрининга определяется как регулярное употребление алкоголя > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц для женщин (1 единица = 8 унций пива или 25 мл порции 40% спирта, от 1,5 до 2 единицы = бокал вина объемом 125 мл, в зависимости от сорта).
• Положительный результат теста мочи или дыхания на этанол или положительный результат анализа мочи или сыворотки на наличие наркотических веществ, которые иначе не объясняются разрешенным сопутствующим приемом лекарств или диетой.
• Текущее лечение или лечение в течение 30 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) перед приемом первой дозы исследуемого препарата, другим исследуемым лекарством или текущим включением в другое исследование исследуемого препарата.
• Текущее лечение или лечение в течение 15 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) перед приемом первой дозы исследуемого препарата индуктором или ингибитором CYP3A4, P-gp или BCRP (см. базу данных о взаимодействии лекарственных средств [2024]). за запрещенные препараты).
• Употребление красного вина, севильских апельсинов, грейпфрута или грейпфрутового сока, помело, экзотических цитрусовых, гибридов грейпфрута или фруктовых соков в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее использование запрещенных препаратов, описанных в протоколе.
• Любая значительная лекарственная аллергия в анамнезе (например, анафилаксия или гепатотоксичность), которую исследователь считает клинически значимой.
• Известная гиперчувствительность или тяжелая реакция на поворцитиниб или любые вспомогательные вещества поворцитиниба или любой ингибитор JAK (см. IB).
• Невозможность проведения венепункции или переносимости венозного доступа.
• Неспособность переносить или переносить множественные биопсии кожи.
• История употребления табачных или никотинсодержащих продуктов в течение 1 месяца до скрининга.
• Использование рецептурных лекарств (включая гормональные контрацептивы) в течение 14 дней до приема исследуемого препарата или безрецептурных лекарств/продуктов (включая витамины, минералы и фитотерапевтические/травяные/растительные препараты) в течение 7 дней до приема исследуемого препарата. Однако изредка допускается прием парацетамола и ибупрофена в стандартных дозах, а также витаминов в стандартных дозах. Мега-дозы витаминов или добавок недопустимы.
• Чрезмерные физические нагрузки (например, Ironman®, триатлон) в течение 7 дней до регистрации (День -1).
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать полноценному участию в исследовании, включая прием исследуемого препарата и посещение необходимых учебных визитов; представлять значительный риск для участника; или вмешиваться в интерпретацию данных исследования.
• Татуировки или шрамы на местах взятия проб кожи.
• Келоидные или гипертрофические рубцы в анамнезе.