En undersøgelse til evaluering af hud- og plasmafarmakokinetik af flere doser af Povorcitinib efter oral administration hos raske deltagere

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig ICF for undersøgelsen.
• Alder 19 til 55 år inklusive på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
• Body mass index mellem 18,0 og 30,5 kg/m2, inklusive. Op til 25 % af deltagere med et BMI på op til 32,0 kg/m2 kan tilmeldes.
• Ingen klinisk signifikante fund på screeningsevalueringer (klinisk, laboratorie- og EKG).
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.
• Vilje til at undgå graviditet eller far til børn baseret på de protokol definerede kriterier.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med ukontrolleret respiratorisk, renal, gastrointestinal, endokrin, hæmatopoietisk, psykiatrisk og/eller neurologisk sygdom inden for 6 måneder efter screening.
• Anamnese med en autoimmun sygdomsdiagnose (f.eks. myasthenia gravis).
• Anamnese med ustabil kardiovaskulær sygdom; cerebrovaskulær, perifer vaskulær eller trombotisk sygdom; eller ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk > 140 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg ved screening, bekræftet ved gentagen test).
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt EKG før indledende dosisadministration, som efter investigatorens mening er klinisk signifikant (dvs. et QTcF-interval > 440 millisekunder for mænd og > 460 millisekunder for kvinder, QRS-interval > 120 millisekunder eller PR-interval > 220 millisekunder). Bemærk: I tilfælde af at en værdi er ekskluderende, vil et enkelt EKG blive gentaget to gange, og gennemsnittet af de 3 aflæsninger vil blive brugt til at bestemme, om en deltager skal udelukkes.
• Tilstedeværelse eller historie af et malabsorptionssyndrom (f.eks. Crohns sygdom eller kronisk pancreatitis), som kunne påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese med malignitet inden for 5 år efter screening, med undtagelse af helbredt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, ductal carcinoma in situ eller Gleason 6 prostatacancer.
• Aktuel eller nylig (inden for 3 måneder før screening) klinisk signifikant gastrointestinal sygdom eller operation (inklusive kolecystektomi; ekskl. appendektomi og brokreparation), som kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Hvilepuls < 40 bpm eller > 100 bpm ved screening, bekræftet ved gentagen test.
• Hæmoglobin, WBC-tal, blodpladetal eller absolut neutrofiltal mindre end laboratoriets LLN ved screening eller check-in, bekræftet ved gentagen test. Hæmoglobin-, WBC-, blodplade- og neutrofilabnormaliteter skal også være klinisk signifikante efter investigatorens opfattelse for at være ekskluderende.
• Vitamin B12 og folatniveauer ved screening, der er klinisk signifikante efter investigatorens mening. Bemærk: Vurdering af vitamin B12- og folatniveauer kan gentages én gang, hvis de ligger uden for referenceområdet.
• ALT, AST, ALP eller total bilirubin > 1,25 × den laboratoriedefinerede ULN ved screening eller check-in, bekræftet ved gentagen test (undtagen deltagere med Gilberts sygdom, for hvem total bilirubin skal være ≤ 2,0 × ULN).
• En eGFR < 80 ml/min/1,73 m2, baseret på stedets standardformel, ved screening. Bemærk: Vurdering af eGFR kan gentages én gang, hvis den ligger uden for referenceområdet.
• Enhver større operation inden for 4 uger før screening.
• Donation af blod til en blodbank eller deltagelse i en klinisk undersøgelse (undtagen et screeningsbesøg) inden for 4 uger før screening (inden for 2 uger for plasmadonation).
• Blodtransfusion inden for 4 måneder før check-in (Dag -1).
• Kronisk eller aktuel aktiv infektionssygdom, der kræver systemisk antibiotisk, svampedræbende eller antiviral behandling (omfatter latent behandlet tuberkulose).
• Kendt tuberkuloseinfektion, der er aktiv, eller deltagerrapporteret historie med tuberkulose eller behandling heraf.
• Positiv test for HBV, HCV eller HIV. Deltagere, hvis resultater er forenelige med tidligere immunisering for eller immunitet på grund af infektion med HBV, kan inkluderes efter investigators skøn.
• Modtagelse af en levende eller ikke-levende (herunder svækket) vaccine inden for 3 måneder før den første dosis af forsøgslægemidlet eller forventning om et behov for en sådan vaccine under undersøgelsen.
• Anamnese med betydelig alkoholbrug inden for 3 måneder før screening, defineret som almindeligt alkoholforbrug > 21 enheder om ugen for mænd og > 14 enheder for kvinder (1 enhed = 8 oz øl eller en 25 ml shot 40 % spiritus, 1,5 til 2 enheder = et 125-ml glas vin, afhængig af type).
• Positiv urin- eller udåndingstest for ethanol eller positiv urin- eller serumscreening for misbrugsstoffer, der ikke på anden måde forklares med tilladt samtidig medicin eller diæt.
• Nuværende behandling eller behandling inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, med en anden forsøgsmedicin eller aktuel optagelse i en anden forsøgslægemiddelundersøgelse.
• Nuværende behandling eller behandling inden for 15 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, med en inducer eller inhibitor af CYP3A4, P-gp eller BCRP (se lægemiddelinteraktionsdatabasen [2024] for forbudte stoffer).
• Indtagelse af rødvin, Sevilla-appelsiner, grapefrugt- eller grapefrugtjuice, pomelo, eksotiske citrusfrugter, grapefrugthybrider eller frugtjuice inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Nuværende brug af forbudt medicin som beskrevet i protokollen.
• Anamnese med enhver væsentlig lægemiddelallergi (såsom anafylaksi eller hepatotoksicitet), der vurderes klinisk relevant af investigator.
• Kendt overfølsomhed eller alvorlig reaktion på povorcitinib eller hjælpestoffer af povorcitinib eller enhver JAK-hæmmer (se IB).
• Manglende evne til at gennemgå venepunktur eller tolerere venøs adgang.
• Manglende evne til at gennemgå eller tolerere flere hudbiopsier.
• Anamnese med brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 1 måned før screening.
• Brug af receptpligtig medicin (inklusive hormonelle præventionsmidler) inden for 14 dage før administration af studielægemidlet eller ikke-receptpligtige medicin/produkter (inklusive vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater) inden for 7 dage før administration af studielægemidlet. Imidlertid er lejlighedsvise standarddosis paracetamol og ibuprofen og standarddosis vitaminer tilladt. Mega-dosis vitaminer eller kosttilskud er ikke tilladt.
• Overdreven motion (f.eks. Ironman®, triatlon) inden for 7 dage før check-in (dag -1).
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forstyrre fuld deltagelse i undersøgelsen, herunder administration af undersøgelseslægemiddel og deltagelse i påkrævede undersøgelsesbesøg; udgøre en væsentlig risiko for deltageren; eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
• Tatovering eller ardannelse på hudprøvesteder.
• Anamnese med keloid eller hypertrofisk ardannelse.