Un estudio para evaluar la farmacocinética cutánea y plasmática de múltiples dosis de povorcitinib después de la administración oral en participantes sanos

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un ICF escrito para el estudio.
• Edad de 19 a 55 años inclusive en el momento de la firma del CIF.
• Índice de masa corporal entre 18,0 y 30,5 kg/m2, inclusive. Se pueden inscribir hasta el 25% de los participantes con un IMC de hasta 32,0 kg/m2.
• No hay hallazgos clínicamente significativos en las evaluaciones de detección (clínicas, de laboratorio y ECG).
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Voluntad de evitar el embarazo o tener hijos según los criterios definidos en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de enfermedades respiratorias, renales, gastrointestinales, endocrinas, hematopoyéticas, psiquiátricas y/o neurológicas no controladas dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
• Historia de un diagnóstico de enfermedad autoinmune (p. ej., miastenia gravis).
• Historia de enfermedad cardiovascular inestable; enfermedad cerebrovascular, vascular periférica o trombótica; o hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg en el momento de la selección, confirmada mediante pruebas repetidas).
• Historia o presencia de un ECG anormal antes de la administración de la dosis inicial que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo (es decir, un intervalo QTcF > 440 milisegundos para hombres y > 460 milisegundos para mujeres, intervalo QRS > 120 milisegundos o intervalo PR > 220 milisegundos). Nota: En caso de que un valor sea excluyente, se repetirá un solo ECG dos veces y se utilizará el promedio de las 3 lecturas para determinar si se debe excluir a un participante.
• Presencia o antecedentes de un síndrome de malabsorción (p. ej., enfermedad de Crohn o pancreatitis crónica) que podría afectar la absorción del fármaco del estudio.
• Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años posteriores a la detección, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado, carcinoma ductal in situ o cáncer de próstata Gleason 6.
• Enfermedad o cirugía gastrointestinal clínicamente significativa actual o reciente (dentro de los 3 meses anteriores a la selección) (incluida la colecistectomía; excluida la apendicectomía y la reparación de hernia) que podría afectar la absorción del fármaco del estudio.
• Frecuencia del pulso en reposo < 40 lpm o > 100 lpm en el momento de la selección, confirmada mediante repetición de las pruebas.
• Hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos inferior al LIN de laboratorio en el momento de la selección o el registro, confirmado mediante pruebas repetidas. Las anomalías de hemoglobina, leucocitos, plaquetas y neutrófilos también deben ser clínicamente significativas en opinión del investigador para ser excluyentes.
• Niveles de vitamina B12 y folato en el momento del cribado que sean clínicamente significativos en opinión del investigador. Nota: La evaluación de los niveles de vitamina B12 y folato puede repetirse una vez si están fuera del rango de referencia.
• ALT, AST, ALP o bilirrubina total > 1,25 × el LSN definido por el laboratorio en el momento de la selección o el registro, confirmado mediante pruebas repetidas (excepto los participantes con enfermedad de Gilbert, para quienes la bilirrubina total debe ser ≤ 2,0 × LSN).
• Una TFGe < 80 ml/min/1,73 m2, según la fórmula estándar del sitio, en el momento del cribado. Nota: La evaluación de la TFGe puede repetirse una vez si está fuera del rango de referencia.
• Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación.
• Donación de sangre a un banco de sangre o participación en un estudio clínico (excepto una visita de selección) dentro de las 4 semanas anteriores a la selección (dentro de las 2 semanas para la donación de plasma únicamente).
• Transfusión de sangre dentro de los 4 meses anteriores al check-in (Día -1).
• Enfermedad infecciosa crónica o activa actual que requiere tratamiento sistémico con antibióticos, antifúngicos o antivirales (incluye tuberculosis latente tratada).
• Infección tuberculosa conocida que está activa, o antecedentes de tuberculosis informados por el participante o tratamiento de la misma.
• Prueba positiva para VHB, VHC o VIH. Los participantes cuyos resultados sean compatibles con la inmunización previa o la inmunidad debida a la infección por el VHB pueden incluirse a discreción del investigador.
• Recibir una vacuna viva o no viva (incluida la atenuada) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio.
• Historial de consumo significativo de alcohol dentro de los 3 meses previos a la evaluación, definido como consumo regular de alcohol > 21 unidades por semana para hombres y > 14 unidades para mujeres (1 unidad = 8 onzas de cerveza o una inyección de 25 ml de alcohol al 40%, de 1,5 a 2 unidades = una copa de vino de 125 ml, según tipo).
• Prueba de orina o aliento positiva para etanol o prueba de orina o suero positiva para drogas de abuso que no se explican de otra manera por los medicamentos o la dieta concomitantes permitidos.
• Tratamiento actual, o tratamiento dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con otro medicamento en investigación o inscripción actual en otro estudio de fármaco en investigación.
• Tratamiento actual, o tratamiento dentro de los 15 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con un inductor o inhibidor de CYP3A4, P-gp o BCRP (consulte la Base de datos de interacciones farmacológicas [2024] para drogas prohibidas).
• Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, pomelo o jugo de pomelo, pomelos, cítricos exóticos, híbridos de pomelo o jugos de frutas dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Uso actual de medicamentos prohibidos según lo descrito en el protocolo.
• Antecedentes de cualquier alergia significativa a un fármaco (como anafilaxia o hepatotoxicidad) que el investigador considere clínicamente relevante.
• Hipersensibilidad conocida o reacción grave a povorcitinib o cualquier excipiente de povorcitinib o cualquier inhibidor de JAK (consulte el IB).
• Incapacidad para someterse a venopunción o tolerar el acceso venoso.
• Incapacidad para someterse o tolerar múltiples biopsias de piel.
• Historial de uso de tabaco o productos que contienen nicotina dentro del mes anterior a la evaluación.
• Uso de medicamentos recetados (incluidos anticonceptivos hormonales) dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio o medicamentos/productos de venta libre (incluidas vitaminas, minerales y preparaciones fitoterapéuticas/herbarias/derivadas de plantas) dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Sin embargo, se permiten ocasionalmente paracetamol e ibuprofeno en dosis estándar y vitaminas en dosis estándar. No se permiten megadosis de vitaminas o suplementos.
• Ejercicio excesivo (p. ej., Ironman®, triatlón) dentro de los 7 días anteriores al check-in (Día -1).
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación total en el estudio, incluida la administración del fármaco del estudio y la asistencia a las visitas requeridas del estudio; suponer un riesgo significativo para el participante; o interferir con la interpretación de los datos del estudio.
• Tatuajes o cicatrices en los sitios de muestra de piel.
• Historia de cicatrices queloides o hipertróficas.