Eine Studie zur Bewertung der Haut- und Plasmapharmakokinetik mehrerer Povorcitinib-Dosen nach oraler Verabreichung bei gesunden Teilnehmern

Einschlusskriterien:

• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft, ein schriftliches ICF für die Studie zu unterzeichnen.
• Alter 19 bis einschließlich 55 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
• Body-Mass-Index zwischen 18,0 und 30,5 kg/m2, inklusive. Es können bis zu 25 % der Teilnehmer mit einem BMI bis 32,0 kg/m2 angemeldet werden.
• Keine klinisch signifikanten Befunde bei Screening-Bewertungen (klinisch, Labor und EKG).
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren.
• Bereitschaft, eine Schwangerschaft oder die Zeugung von Kindern basierend auf den im Protokoll definierten Kriterien zu vermeiden.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte unkontrollierter Atemwegs-, Nieren-, Magen-Darm-, endokriner, hämatopoetischer, psychiatrischer und/oder neurologischer Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. Myasthenia gravis).
• Vorgeschichte einer instabilen Herz-Kreislauf-Erkrankung; zerebrovaskuläre, periphere Gefäß- oder thrombotische Erkrankung; oder unkontrollierter Bluthochdruck (dh systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg beim Screening, bestätigt durch wiederholte Tests).
• Anamnese oder Vorliegen eines abnormalen EKGs vor der ersten Dosisverabreichung, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist (d. h. ein QTcF-Intervall > 440 Millisekunden für Männer und > 460 Millisekunden für Frauen, QRS-Intervall > 120 Millisekunden oder PR-Intervall > 220). Millisekunden). Hinweis: Falls ein Wert ausschließend ist, wird ein einzelnes EKG zweimal wiederholt und der Durchschnitt der drei Messwerte wird verwendet, um zu bestimmen, ob ein Teilnehmer ausgeschlossen werden sollte.
• Vorliegen oder Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms (z. B. Morbus Crohn oder chronische Pankreatitis), das die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
• Anamnese bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, duktalem Karzinom in situ oder Gleason-6-Prostatakrebs.
• Aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening) klinisch bedeutsame gastrointestinale Erkrankung oder Operation (einschließlich Cholezystektomie; ausgenommen Appendektomie und Hernienreparatur), die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
• Ruhepulsfrequenz < 40 Schläge pro Minute oder > 100 Schläge pro Minute beim Screening, bestätigt durch wiederholte Tests.
• Hämoglobin, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl oder absolute Neutrophilenzahl liegen unter dem Labor-LLN beim Screening oder Check-in, bestätigt durch Wiederholungstests. Hämoglobin-, Leukozyten-, Blutplättchen- und Neutrophilenanomalien müssen nach Ansicht des Prüfers ebenfalls klinisch signifikant sein, um einen Ausschluss zu bewirken.
• Vitamin-B12- und Folsäurespiegel beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant sind. Hinweis: Die Beurteilung des Vitamin-B12- und Folatspiegels kann einmal wiederholt werden, wenn er außerhalb des Referenzbereichs liegt.
• ALT, AST, ALP oder Gesamtbilirubin > 1,25 × der im Labor definierten ULN beim Screening oder Check-in, bestätigt durch wiederholte Tests (außer Teilnehmer mit Morbus Gilbert, bei denen Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN sein muss).
• Eine eGFR < 80 ml/min/1,73 m2, basierend auf der Standardformel des Standorts, beim Screening. Hinweis: Die Bewertung der eGFR kann einmal wiederholt werden, wenn sie außerhalb des Referenzbereichs liegt.
• Jede größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
• Blutspende an eine Blutbank oder Teilnahme an einer klinischen Studie (außer einem Screening-Besuch) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening (innerhalb von 2 Wochen bei reiner Plasmaspende).
• Bluttransfusion innerhalb von 4 Monaten vor dem Check-in (Tag -1).
• Chronische oder aktuelle aktive Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert (einschließlich latent behandelter Tuberkulose).
• Bekannte aktive Tuberkulose-Infektion oder vom Teilnehmer gemeldete Tuberkulose-Anamnese oder entsprechende Behandlung.
• Positiver Test auf HBV, HCV oder HIV. Teilnehmer, deren Ergebnisse mit einer vorherigen Impfung gegen oder einer Immunität aufgrund einer Infektion mit HBV vereinbar sind, können nach Ermessen des Prüfarztes einbezogen werden.
• Erhalt eines Lebend- oder Nichtlebendimpfstoffs (einschließlich abgeschwächter) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Erwartung eines Bedarfs an einem solchen Impfstoff während der Studie.
• Vorgeschichte eines erheblichen Alkoholkonsums innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, definiert als regelmäßiger Alkoholkonsum von > 21 Einheiten pro Woche für Männer und > 14 Einheiten für Frauen (1 Einheit = 8 Unzen Bier oder ein 25-ml-Schuss 40 %iger Spirituose, 1,5 bis 2 Einheiten = ein 125-ml-Glas Wein, je nach Sorte).
• Positiver Urin- oder Atemtest auf Ethanol oder positiver Urin- oder Serumtest auf Drogenmissbrauch, der nicht anderweitig durch zulässige Begleitmedikamente oder Diät erklärt werden kann.
• Aktuelle Behandlung oder Behandlung innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit einem anderen Prüfmedikament oder aktueller Einschreibung in eine andere Prüfpräparatstudie.
• Aktuelle Behandlung oder Behandlung innerhalb von 15 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einem Induktor oder Inhibitor von CYP3A4, P-gp oder BCRP (siehe Drug Interaction Database [2024]) für verbotene Drogen).
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft, Pampelmusen, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruit-Hybriden oder Fruchtsäften innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Aktuelle Verwendung verbotener Medikamente, wie im Protokoll beschrieben.
• Vorgeschichte einer signifikanten Arzneimittelallergie (wie Anaphylaxie oder Hepatotoxizität), die vom Prüfer als klinisch relevant erachtet wird.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Reaktion auf Povorcitinib oder einen der sonstigen Bestandteile von Povorcitinib oder einen JAK-Inhibitor (siehe IB).
• Unfähigkeit, sich einer Venenpunktion zu unterziehen oder einen venösen Zugang zu tolerieren.
• Unfähigkeit, sich mehreren Hautbiopsien zu unterziehen oder diese zu tolerieren.
• Vorgeschichte des Konsums tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb eines Monats vor dem Screening.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten (einschließlich hormoneller Kontrazeptiva) innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments oder von nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten/Produkten (einschließlich Vitaminen, Mineralien und phytotherapeutischen/kräuterlichen/pflanzlichen Präparaten) innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Gelegentlich sind jedoch Paracetamol und Ibuprofen in Standarddosen sowie Vitamine in Standarddosen zulässig. Hochdosierte Vitamine oder Nahrungsergänzungsmittel sind nicht zulässig.
• Übermäßige körperliche Betätigung (z. B. Ironman®, Triathlon) innerhalb von 7 Tagen vor dem Check-in (Tag -1).
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung des Studienmedikaments und der Teilnahme an erforderlichen Studienbesuchen; ein erhebliches Risiko für den Teilnehmer darstellen; oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen.
• Tätowierung oder Narbenbildung an Hautprobenstellen.
• Vorgeschichte von Keloiden oder hypertrophen Narben.