Een onderzoek om de farmacokinetiek van de huid en het plasma te evalueren van meerdere doses Povorcitinib na orale toediening bij gezonde deelnemers

Inclusiecriteria:

• Begrijpelijkheid en bereidheid om een ​​schriftelijke ICF voor het onderzoek te ondertekenen.
• Leeftijd 19 tot en met 55 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
• Body mass index tussen 18,0 en 30,5 kg/m2, inclusief. Maximaal 25% van de deelnemers met een BMI tot 32,0 kg/m2 mag worden ingeschreven.
• Geen klinisch significante bevindingen over screeningevaluaties (klinisch, laboratorium en ECG).
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Bereidheid om zwangerschap of het verwekken van kinderen te vermijden op basis van de in het protocol gedefinieerde criteria.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde ademhalings-, nier-, gastro-intestinale, endocriene, hematopoëtische, psychiatrische en/of neurologische aandoeningen binnen 6 maanden na screening.
• Geschiedenis van een diagnose van een auto-immuunziekte (bijv. Myasthenia gravis).
• Geschiedenis van instabiele hart- en vaatziekten; cerebrovasculaire, perifere vasculaire of trombotische ziekte; of ongecontroleerde hypertensie (dwz systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg bij screening, bevestigd door herhaald testen).
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG vóór toediening van de initiële dosis dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch significant is (dwz een QTcF-interval > 440 milliseconden voor mannen en > 460 milliseconden voor vrouwen, QRS-interval > 120 milliseconden of PR-interval > 220 milliseconden). Opmerking: In het geval dat een waarde uitgesloten is, wordt een enkele ECG twee keer herhaald en wordt het gemiddelde van de drie metingen gebruikt om te bepalen of een deelnemer moet worden uitgesloten.
• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een malabsorptiesyndroom (bijv. de ziekte van Crohn of chronische pancreatitis) dat de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen beïnvloeden.
• Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar na screening, met uitzondering van genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, ductaal carcinoom in situ of Gleason 6-prostaatkanker.
• Huidige of recente (binnen 3 maanden vóór de screening) klinisch significante gastro-intestinale ziekte of operatie (waaronder cholecystectomie; met uitzondering van blindedarmoperatie en herstel van een hernia) die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen beïnvloeden.
• Polsslag in rust < 40 bpm of > 100 bpm bij screening, bevestigd door herhaalde tests.
• Hemoglobine, leukocytenaantal, bloedplaatjesaantal of absoluut aantal neutrofielen lager dan de laboratorium-LLN bij screening of check-in, bevestigd door herhaald testen. Afwijkingen van hemoglobine, WBC, bloedplaatjes en neutrofielen moeten naar de mening van de onderzoeker ook klinisch significant zijn om uitgesloten te zijn.
• Vitamine B12- en folaatwaarden bij screening die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch significant zijn. Opmerking: De beoordeling van de vitamine B12- en foliumzuurspiegels kan één keer worden herhaald als deze buiten het referentiebereik valt.
• ALT, AST, ALP of totaal bilirubine > 1,25 x de laboratoriumgedefinieerde ULN bij screening of check-in, bevestigd door herhaald testen (behalve deelnemers met de ziekte van Gilbert, voor wie het totale bilirubine ≤ 2,0 x ULN moet zijn).
• Een eGFR < 80 ml/min/1,73 m2, gebaseerd op de standaardformule van de locatie, bij screening. Opmerking: De beoordeling van de eGFR kan één keer worden herhaald als deze buiten het referentiebereik valt.
• Elke grote operatie binnen 4 weken vóór de screening.
• Donatie van bloed aan een bloedbank of deelname aan een klinische studie (behalve een screeningsbezoek) binnen 4 weken vóór de screening (binnen 2 weken voor donatie met alleen plasma).
• Bloedtransfusie binnen 4 maanden vóór check-in (dag -1).
• Chronische of huidige actieve infectieziekte die systemische behandeling met antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen vereist (inclusief latente behandelde tuberculose).
• Bekende tuberculose-infectie die actief is, of door de deelnemer gerapporteerde voorgeschiedenis van tuberculose of behandeling daarvan.
• Positieve test op HBV, HCV of HIV. Deelnemers waarvan de resultaten verenigbaar zijn met eerdere immunisatie of immuniteit als gevolg van infectie met HBV, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
• Ontvangst van een levend of niet-levend (inclusief verzwakt) vaccin binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of het anticiperen op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens het onderzoek.
• Geschiedenis van aanzienlijk alcoholgebruik binnen 3 maanden vóór de screening, gedefinieerd als regelmatig alcoholgebruik > 21 eenheden per week voor mannen en > 14 eenheden voor vrouwen (1 eenheid = 8 oz bier of een shot van 25 ml van 40% sterke drank, 1,5 tot 2 eenheden = een glas wijn van 125 ml, afhankelijk van het type).
• Positieve urine- of ademtest voor ethanol of positieve urine- of serumtest voor misbruik van drugs die niet op andere wijze verklaard kunnen worden door toegestane gelijktijdige medicatie of dieet.
• Huidige behandeling, of behandeling binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met een ander onderzoeksmedicijn of huidige deelname aan een ander onderzoeksgeneesmiddelonderzoek.
• Huidige behandeling, of behandeling binnen 15 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met een inductor of remmer van CYP3A4, P-gp of BCRP (zie de Drug Interaction Database [2024] voor verboden drugs).
• Consumptie van rode wijn, sinaasappels uit Sevilla, grapefruit of grapefruitsap, pomelo's, exotische citrusvruchten, grapefruithybriden of vruchtensappen binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Actueel gebruik van verboden medicijnen zoals beschreven in het protocol.
• Voorgeschiedenis van een significante geneesmiddelallergie (zoals anafylaxie of hepatotoxiciteit) die door de onderzoeker klinisch relevant wordt geacht.
• Bekende overgevoeligheid of ernstige reactie op povorcitinib of op één van de hulpstoffen van povorcitinib of op een JAK-remmer (zie de IB).
• Onvermogen om venapunctie te ondergaan of veneuze toegang te tolereren.
• Onvermogen om meerdere huidbiopten te ondergaan of te tolereren.
• Geschiedenis van tabaks- of nicotinebevattend productgebruik binnen 1 maand vóór screening.
• Gebruik van voorgeschreven medicijnen (inclusief hormonale anticonceptiva) binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of niet-voorgeschreven medicijnen/producten (waaronder vitaminen, mineralen en fytotherapeutische/kruiden-/plantaardige preparaten) binnen 7 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Incidenteel zijn echter standaarddoseringen paracetamol en ibuprofen en standaarddoses vitamines toegestaan. Megadosis vitamines of supplementen zijn niet toegestaan.
• Overmatige lichaamsbeweging (bijv. Ironman®, triatlon) binnen 7 dagen vóór het inchecken (dag -1).
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de volledige deelname aan het onderzoek zou belemmeren, inclusief de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en het bijwonen van de vereiste studiebezoeken; een aanzienlijk risico voor de deelnemer opleveren; of interfereren met de interpretatie van onderzoeksgegevens.
• Tatoeage of littekens op plaatsen van huidmonsters.
• Geschiedenis van keloïde of hypertrofische littekens.