Uno studio per valutare la farmacocinetica cutanea e plasmatica di dosi multiple di povorcitinib dopo somministrazione orale in partecipanti sani

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un ICF scritto per lo studio.
• Età compresa tra 19 e 55 anni compresi al momento della firma dell'ICF.
• Indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 30,5 kg/m2 compreso. Può essere iscritto fino al 25% dei partecipanti con un BMI fino a 32,0 kg/m2.
• Nessun risultato clinicamente significativo nelle valutazioni di screening (cliniche, di laboratorio ed ECG).
• Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
• Disponibilità a evitare la gravidanza o la procreazione in base ai criteri definiti dal protocollo.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di malattie respiratorie, renali, gastrointestinali, endocrine, ematopoietiche, psichiatriche e/o neurologiche incontrollate entro 6 mesi dallo screening.
• Storia di una diagnosi di malattia autoimmune (ad esempio, miastenia grave).
• Storia di malattia cardiovascolare instabile; malattia cerebrovascolare, vascolare periferica o trombotica; o ipertensione non controllata (cioè pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg allo screening, confermata dalla ripetizione del test).
• Anamnesi o presenza di un ECG anomalo prima della somministrazione della dose iniziale che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativo (vale a dire, un intervallo QTcF > 440 millisecondi per i maschi e > 460 millisecondi per le femmine, intervallo QRS > 120 millisecondi o intervallo PR > 220 millisecondi). Nota: nel caso in cui un valore sia escludente, un singolo ECG verrà ripetuto due volte e la media delle 3 letture verrà utilizzata per determinare se un partecipante deve essere escluso.
• Presenza o storia di una sindrome da malassorbimento (ad es. Morbo di Crohn o pancreatite cronica) che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco in studio.
• Storia di tumori maligni entro 5 anni dallo screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle guarito, del carcinoma duttale in situ o del cancro della prostata Gleason 6.
• Malattia gastrointestinale o intervento chirurgico clinicamente significativo attuale o recente (entro 3 mesi prima dello screening) (inclusa la colecistectomia; escluse l'appendicectomia e la riparazione dell'ernia) che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco in studio.
• Frequenza cardiaca a riposo < 40 bpm o > 100 bpm allo screening, confermata dalla ripetizione del test.
• Emoglobina, conta leucocitaria, conta piastrinica o conta assoluta dei neutrofili inferiore all'LLN di laboratorio allo screening o al check-in, confermato da test ripetuti. Anche le anomalie dell'emoglobina, dei globuli bianchi, delle piastrine e dei neutrofili devono essere clinicamente significative a giudizio dello sperimentatore per essere escludenti.
• Livelli di vitamina B12 e folati allo screening clinicamente significativi secondo l'opinione dello sperimentatore. Nota: la valutazione dei livelli di vitamina B12 e folati può essere ripetuta una volta se al di fuori dell'intervallo di riferimento.
• ALT, AST, ALP o bilirubina totale > 1,25 × l'ULN definito dal laboratorio allo screening o al check-in, confermato da test ripetuti (ad eccezione dei partecipanti con malattia di Gilbert, per i quali la bilirubina totale deve essere ≤ 2,0 × ULN).
• Un eGFR < 80 ml/min/1,73 m2, in base alla formula standard del sito, allo screening. Nota: la valutazione dell'eGFR può essere ripetuta una volta se al di fuori dell'intervallo di riferimento.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dello screening.
• Donazione di sangue a una banca del sangue o partecipazione a uno studio clinico (eccetto una visita di screening) entro 4 settimane prima dello screening (entro 2 settimane per la donazione di solo plasma).
• Trasfusione di sangue entro 4 mesi prima del check-in (giorno -1).
• Malattia infettiva attiva cronica o in atto che richiede un trattamento sistemico antibiotico, antifungino o antivirale (inclusa tubercolosi latente trattata).
• Infezione tubercolare nota attiva o storia di tubercolosi riferita dai partecipanti o trattamento della stessa.
• Test positivo per HBV, HCV o HIV. I partecipanti i cui risultati sono compatibili con una precedente immunizzazione o immunità dovuta all'infezione da HBV possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore.
• Ricezione di un vaccino vivo o non vivo (incluso attenuato) entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante lo studio.
• Anamnesi di consumo significativo di alcol nei 3 mesi precedenti lo screening, definito come consumo regolare di alcol > 21 unità a settimana per gli uomini e > 14 unità per le donne (1 unità = 8 once di birra o un bicchierino da 25 ml di alcol al 40%, da 1,5 a 2 unità = un bicchiere di vino da 125 ml, a seconda della tipologia).
• Test positivo delle urine o del respiro per l'etanolo o screening positivo delle urine o del siero per droghe d'abuso che non sono altrimenti spiegate da farmaci concomitanti o dalla dieta consentiti.
• Trattamento in corso o trattamento entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, con un altro farmaco sperimentale o arruolamento in corso in un altro studio su un farmaco sperimentale.
• Trattamento in corso, o trattamento entro 15 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, con un induttore o un inibitore di CYP3A4, P-gp o BCRP (fare riferimento al Drug Interaction Database [2024] per farmaci proibiti).
• Consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo, pomelo, agrumi esotici, ibridi di pompelmo o succhi di frutta entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio.
• Uso attuale di farmaci proibiti come descritto nel protocollo.
• Anamnesi di qualsiasi allergia significativa ai farmaci (come anafilassi o epatotossicità) ritenuta clinicamente rilevante dallo sperimentatore.
• Ipersensibilità nota o reazione grave a povorcitinib o a qualsiasi eccipiente di povorcitinib o a qualsiasi inibitore della JAK (fare riferimento alla IB).
• Impossibilità di sottoporsi a venipuntura o di tollerare l'accesso venoso.
• Incapacità di sottoporsi o tollerare biopsie cutanee multiple.
• Storia di uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 1 mese prima dello screening.
• Uso di farmaci soggetti a prescrizione (inclusi contraccettivi ormonali) entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o di farmaci/prodotti senza prescrizione (incluse vitamine, minerali e preparati fitoterapeutici/erboristici/derivati ​​dalle piante) entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Tuttavia, sono consentiti occasionalmente paracetamolo e ibuprofene a dose standard e vitamine a dose standard. Non sono ammesse vitamine o integratori in grandi dosi.
• Esercizio fisico eccessivo (ad es. Ironman®, triathlon) entro 7 giorni prima del check-in (giorno -1).
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione allo studio, inclusa la somministrazione del farmaco in studio e la partecipazione alle visite di studio richieste; comportare un rischio significativo per il partecipante; o interferire con l’interpretazione dei dati dello studio.
• Tatuaggi o cicatrici nei siti dei campioni di pelle.
• Storia di cicatrici cheloidi o ipertrofiche.