Dimetyylifumaraatti adrenomyeloneuropatiassa

Adrenoleukodystrofia (X-ALD) on yleisin harvinainen geneettinen häiriö, joka vaikuttaa aivojen valkoiseen aineeseen. Se johtuu mutaatioista ABCD1-geenissä, joka koodaa kuljettajaa, joka osallistuu erittäin pitkäketjuisten rasvahappojen (VLCFA) hajoamiseen. Tämän seurauksena VLCFA kerääntyy kudoksiin ja plasmaan ja toimii patognomonisena biomarkkerina diagnoosille. Sairaus ilmenee kahdessa päämuodossa: i) adrenomyeloneuropatia (AMN), jolle on tunnusomaista distaalisesta aksonopatiasta johtuva krooninen etenevä spastinen paraplegia, ja ii) aivojen ALD (cALD), nopeasti etenevä ja kuolemaan johtava demyelinisoiva leukodystrofia. Nykyiset hoitovaihtoehdot ovat riittämättömiä, ja ne rajoittuvat luuytimen siirtoon ja geeniterapiaan potilailla, joilla on aivotulehdus. AMN:lle ei ole saatavilla hoitoa, sillä se vaikuttaa 60 %:iin potilaista.

Olemme havainneet, että liiallinen VLCFA johtaa mitokondrioiden reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoon ja oksidatiiviseen vaurioitumiseen, mikä on merkittävä patogeneesiä ohjaava tekijä. Äskettäin havaitsimme, että pääasiallinen endogeeninen vaste oksidatiiviseen vaurioon (NRF-2-reitti) on heikentynyt X-ALD:ssä. Prekliiniset testit NRF2-aktivaattorilla, erityisesti nykyisellä multippeliskleroosin hoidolla, dimetyylifumaraatilla (DMF/Tecfidera), osoittivat lupaavia tuloksia. Kaikki tärkeimmät molekyyli- ja solupatogeeniset mekanismit palautettiin, mukaan lukien: i) mitokondrioiden toiminta ja biogeneesi, ii) redox-homeostaasi, iii) bioenergeettinen vajaatoiminta, iv) hermotulehdus sekä aksonivauriot ja taudin kliiniset merkit, kuten liikuntavamma. Näin ollen saimme kansainvälisen patentin DMF:n uudelleenkäyttöön X-ALD:lle (US15/957 601) ja EMA:n harvinaislääkemäärityksen vuonna 2020 (EMA/OD/0000010028).

Nyt siirrämme tämän tiedon satunnaistetuksi vaiheen IIb/III kaksoissokkoutetuksi lumekontrolloiduksi tutkimukseksi 36 kuukauden ajan 40 AMN-potilaalla määrittääksemme, onko DMF tehokas näillä potilailla. Ensimmäiset 24 kuukautta potilaat jaetaan kahteen ryhmään (plasebo ja aktiivinen hoito) suhteessa 1:2. Seuraa 12 kuukauden jatkovaihe, jonka aikana kaikki potilaat saavat hoitoa. Lisäksi pyrimme selvittämään tautia aiheuttavia molekyylimekanismeja ja erittelemään DMF:n redox-inflammatorisia vaikutuksia käyttämällä integroivaa multiomiikka-lähestymistapaa, joka sisältää yksisoluisen RNA-sekvensoinnin PBMC:ssä ja lipidomiikan plasmassa. Aiempien kansallisten ja kansainvälisten AMN- ja cALD-kohorttien kliiniset ja molekyylitiedot yhdistetään vakavuuden ja etenemisen merkkiaineiden tunnistamiseksi. Tavoitteemme on vastata tyydyttämättömiin tarpeisiin AMN:ssä ja luoda samalla uutta perustietoa, joka on hyödyllistä tähän ja muihin yleisiin aksonopatioihin.