Dimethylfumarát u adrenomyeloneuropatie

Adrenoleukodystrofie (X-ALD) je nejčastější vzácná genetická porucha postihující bílou hmotu mozku. Je způsobena mutacemi v genu ABCD1, který kóduje přenašeč podílející se na degradaci mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA). V důsledku toho se VLCFA hromadí ve tkáních a plazmě a slouží jako patognomický biomarker pro diagnostiku. Onemocnění se projevuje ve dvou hlavních formách: i) adrenomyeloneuropatie (AMN), charakterizovaná chronickou progresivní spastickou paraplegií způsobenou distální axonopatií, a ii) cerebrální ALD (cALD), rychle progredující a fatální demyelinizační leukodystrofie. Současné terapeutické možnosti jsou nedostatečné, omezují se na transplantaci kostní dřeně a genovou terapii u pacientů se zánětem mozku. Pro AMN, která postihuje 60 % pacientů, není k dispozici žádná léčba.

Zjistili jsme, že nadbytek VLCFA vede k produkci mitochondriálních reaktivních forem kyslíku (ROS) a oxidativnímu poškození, což je hlavní faktor řídící patogenezi. Nedávno jsme zjistili, že hlavní endogenní odpověď na oxidační poškození (dráha NRF-2) je narušena u X-ALD. Slibné výsledky ukázaly preklinické testy s aktivátorem NRF2, konkrétně současná léčba roztroušené sklerózy dimethyl fumarát (DMF/Tecfidera). Všechny hlavní molekulární a buněčné patogenní mechanismy byly obnoveny, včetně: i) mitochondriální funkce a biogeneze, ii) redoxní homeostázy, iii) bioenergetického selhání, iv) neurozánětu spolu s axonálním poškozením a klinickými příznaky onemocnění, jako je lokomotorické postižení. V důsledku toho jsme v roce 2020 získali mezinárodní patent na přeměnu DMF pro X-ALD (US15/957,601) a označení léku pro vzácná onemocnění od EMA (EMA/OD/0000010028).

Nyní tyto poznatky převádíme do randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze IIb/III po dobu 36 měsíců u 40 pacientů s AMN, abychom určili, zda je u těchto pacientů DMF účinný. Prvních 24 měsíců budou pacienti rozděleni do dvou skupin (placebo a aktivní léčba) v poměru 1:2. Následovat bude 12měsíční prodloužená fáze, během níž budou všichni pacienti dostávat léčbu. Dále se zaměřujeme na objasnění molekulárních mechanismů, které řídí onemocnění, a rozbor redoxně-zánětlivých účinků DMF pomocí integrativního multi-omického přístupu, který bude zahrnovat jednobuněčné sekvenování RNA v PBMC a lipidomiku v plazmě. Klinická a molekulární data z historických národních a mezinárodních kohort AMN a cALD budou shromážděna k identifikaci markerů závažnosti a progrese. Naším cílem je řešit neuspokojené potřeby v AMN a zároveň generovat nové základní znalosti, které budou užitečné pro tuto a další běžné axonopatie.