Диметилфумарат при адреномиелоневропатии

Адренолейкодистрофия (Х-АЛД) — наиболее распространенное редкое генетическое заболевание, поражающее белое вещество головного мозга. Это вызвано мутациями в гене ABCD1, который кодирует транспортер, участвующий в деградации жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA). В результате ЖКОДЦ накапливаются в тканях и плазме, служа патогномоничным биомаркером для диагностики. Заболевание проявляется в двух основных формах: i) адреномиелоневропатия (АМН), характеризующаяся хронической прогрессирующей спастической параплегией вследствие дистальной аксонопатии, и 2) церебральная АЛД (цАЛД), быстро прогрессирующая и фатальная демиелинизирующая лейкодистрофия. Существующие варианты терапии неадекватны и ограничиваются трансплантацией костного мозга и генной терапией для пациентов с воспалением головного мозга. Лечение АМН, которым страдают 60% пациентов, не существует.

Мы обнаружили, что избыток ЖКОДЦ приводит к выработке митохондриальными активных форм кислорода (АФК) и окислительному повреждению, что является основным фактором, определяющим патогенез. Совсем недавно мы обнаружили, что основной эндогенный ответ на окислительное повреждение (путь NRF-2) нарушается при X-ALD. Доклинические испытания активатора NRF2, в частности нынешнего средства лечения рассеянного склероза диметилфумарата (DMF/Tecfidera), показали многообещающие результаты. Все основные молекулярные и клеточные патогенетические механизмы были восстановлены, включая: i) митохондриальную функцию и биогенез, ii) окислительно-восстановительный гомеостаз, iii) биоэнергетическую недостаточность, iv) нейровоспаление, а также повреждение аксонов и клинические признаки заболевания, такие как двигательная инвалидность. В результате мы получили международный патент на повторное использование ДМФ для X-ALD (US15/957,601) и статус орфанного препарата от EMA в 2020 году (EMA/OD/0000010028).

Сейчас мы воплощаем эти знания в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы IIb/III в течение 36 месяцев с участием 40 пациентов с АМН, чтобы определить, эффективен ли ДМФ у этих пациентов. В течение первых 24 месяцев пациенты будут разделены на две группы (плацебо и активное лечение) в соотношении 1:2. Последует 12-месячная фаза продления, в течение которой все пациенты будут получать лечение. Кроме того, мы стремимся выяснить молекулярные механизмы, вызывающие заболевание, и проанализировать окислительно-воспалительные эффекты ДМФ, используя интегративный мультиомный подход, который будет включать секвенирование одноклеточной РНК в РВМС и липидомику в плазме. Клинические и молекулярные данные исторических национальных и международных когорт AMN и CALD будут объединены для выявления маркеров тяжести и прогрессирования. Наша цель — удовлетворить неудовлетворенные потребности АНМ, одновременно генерируя новые фундаментальные знания, которые будут полезны при этой и других распространенных аксонопатиях.