Fumarate de diméthyle dans l'adrénomyéloneuropathie

L'adrénoleucodystrophie (X-ALD) est la maladie génétique rare la plus courante affectant la substance blanche du cerveau. Elle est causée par des mutations du gène ABCD1, qui code pour un transporteur impliqué dans la dégradation des acides gras à très longue chaîne (VLCFA). En conséquence, les VLCFA s’accumulent dans les tissus et le plasma, servant de biomarqueur pathognomonique pour le diagnostic. La maladie se manifeste sous deux formes principales : i) l'adrénomyéloneuropathie (AMN), caractérisée par une paraplégie spastique chronique progressive due à une axonopathie distale, et ii) l'ALD cérébrale (cALD), une leucodystrophie démyélinisante à progression rapide et mortelle. Les options thérapeutiques actuelles sont inadéquates et se limitent à la greffe de moelle osseuse et à la thérapie génique pour les patients souffrant d'inflammation cérébrale. Aucun traitement n'est disponible pour l'AMN, qui touche 60 % des patients.

Nous avons découvert qu'un excès de VLCFA entraîne la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) mitochondriales et des dommages oxydatifs, un facteur majeur de la pathogenèse. Plus récemment, nous avons constaté que la principale réponse endogène aux dommages oxydatifs (la voie NRF-2) est altérée dans X-ALD. Les tests précliniques avec un activateur NRF2, en particulier le traitement actuel de la sclérose en plaques, le fumarate de diméthyle (DMF/Tecfidera), ont montré des résultats prometteurs. Tous les principaux mécanismes pathogènes moléculaires et cellulaires ont été restaurés, notamment : i) la fonction mitochondriale et la biogenèse, ii) l'homéostasie redox, iii) l'échec bioénergétique, iv) la neuroinflammation, ainsi que les lésions axonales et les signes cliniques de la maladie tels que le handicap locomoteur. Par conséquent, nous avons obtenu un brevet international pour la réutilisation du DMF pour le X-ALD (US15/957 601) et la désignation de médicament orphelin par l'EMA en 2020 (EMA/OD/0000010028).

Nous traduisons maintenant ces connaissances dans une étude randomisée de phase IIb/III, en double aveugle, contrôlée par placebo, sur 36 mois pour 40 patients AMN, afin de déterminer si le DMF est efficace chez ces patients. Pendant les 24 premiers mois, les patients seront répartis en deux groupes (placebo et traitement actif) dans un rapport de 1 : 2. Une phase de prolongation de 12 mois suivra, au cours de laquelle tous les patients recevront un traitement. De plus, nous visons à élucider les mécanismes moléculaires à l'origine de la maladie et à disséquer les effets rédox-inflammatoires du DMF en utilisant une approche multi-omique intégrative, qui impliquera le séquençage de l'ARN unicellulaire dans les PBMC et la lipidomique dans le plasma. Les données cliniques et moléculaires des cohortes historiques nationales et internationales d'AMN et de cALD seront regroupées pour identifier les marqueurs de gravité et de progression. Notre objectif est de répondre aux besoins non satisfaits en matière d'AMN tout en générant de nouvelles connaissances fondamentales qui seront utiles pour cette axonopathie ainsi que pour d'autres axonopathies courantes.