Dimetylfumarat i Adrenomyeloneuropati

Adrenoleukodystrofi (X-ALD) er den vanligste sjeldne genetiske lidelsen som påvirker hjernens hvite substans. Det er forårsaket av mutasjoner i ABCD1-genet, som koder for en transportør som er involvert i nedbrytningen av svært langkjedede fettsyrer (VLCFA). Som et resultat akkumuleres VLCFA i vev og plasma, og fungerer som en patognomonisk biomarkør for diagnose. Sykdommen manifesterer seg i to hovedformer: i) adrenomyeloneuropati (AMN), karakterisert ved kronisk progressiv spastisk paraplegi på grunn av distal aksonopati, og ii) cerebral ALD (cALD), en raskt progredierende og dødelig demyeliniserende leukodystrofi. Nåværende terapeutiske alternativer er utilstrekkelige, begrenset til benmargstransplantasjon og genterapi for pasienter med cerebral betennelse. Ingen behandling er tilgjengelig for AMN, som rammer 60 % av pasientene.

Vi har oppdaget at overflødig VLCFA fører til produksjon av mitokondrielle reaktive oksygenarter (ROS) og oksidativ skade, en viktig faktor som driver patogenesen. Mer nylig fant vi at den viktigste endogene responsen på oksidativ skade (NRF-2-banen) er svekket i X-ALD. Prekliniske tester med en NRF2-aktivator, spesielt dagens behandling for multippel sklerose, dimetylfumarat (DMF/Tecfidera), viste lovende resultater. Alle viktige molekylære og cellulære patogene mekanismer ble gjenopprettet, inkludert: i) mitokondriell funksjon og biogenese, ii) redokshomeostase, iii) bioenergetisk svikt, iv) nevroinflammasjon, sammen med aksonal skade og kliniske tegn på sykdommen som bevegelseshemning. Følgelig oppnådde vi et internasjonalt patent for gjenbruk av DMF for X-ALD (US15/957,601) og Orphan Drug Designation av EMA i 2020 (EMA/OD/0000010028).

Nå oversetter vi denne kunnskapen til en randomisert fase IIb/III dobbeltblind placebokontrollert studie over 36 måneder for 40 AMN-pasienter, for å avgjøre om DMF er effektivt hos disse pasientene. De første 24 månedene vil pasientene deles inn i to grupper (placebo og aktiv behandling) i forholdet 1:2. En forlengelsesfase på 12 måneder vil følge, hvor alle pasienter vil motta behandling. Videre tar vi sikte på å belyse de molekylære mekanismene som driver sykdommen og dissekere de redoksinflammatoriske effektene av DMF ved å bruke en integrerende multi-omics-tilnærming, som vil involvere enkeltcellet RNA-sekvensering i PBMC, og lipidomik i plasma. De kliniske og molekylære dataene fra historiske nasjonale og internasjonale AMN- og cALD-kohorter vil bli samlet for å identifisere markører for alvorlighetsgrad og progresjon. Målet vårt er å møte udekkede behov i AMN samtidig som vi genererer ny grunnleggende kunnskap som vil være nyttig for denne og andre vanlige aksonopatier.