Fumarato de dimetila na adrenomieloneuropatia

A adrenoleucodistrofia (X-ALD) é a doença genética rara mais comum que afeta a substância branca do cérebro. É causada por mutações no gene ABCD1, que codifica um transportador envolvido na degradação de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA). Como resultado, os VLCFA acumulam-se nos tecidos e no plasma, servindo como biomarcador patognomônico para diagnóstico. A doença se manifesta em duas formas principais: i) adrenomieloneuropatia (AMN), caracterizada por paraplegia espástica progressiva crônica devido a axonopatia distal, e ii) ALD cerebral (cALD), uma leucodistrofia desmielinizante fatal e de rápida progressão. As opções terapêuticas atuais são inadequadas, limitando-se ao transplante de medula óssea e à terapia genética para pacientes com inflamação cerebral. Nenhum tratamento está disponível para AMN, que afeta 60% dos pacientes.

Descobrimos que o excesso de VLCFA leva à produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) mitocondriais e ao dano oxidativo, um fator importante que impulsiona a patogênese. Mais recentemente, descobrimos que a principal resposta endógena ao dano oxidativo (a via NRF-2) está prejudicada na X-ALD. Testes pré-clínicos com ativador NRF2, especificamente o tratamento atual para esclerose múltipla, fumarato de dimetila (DMF/Tecfidera), mostraram resultados promissores. Todos os principais mecanismos patogênicos moleculares e celulares foram restaurados, incluindo: i) função mitocondrial e biogênese, ii) homeostase redox, iii) falha bioenergética, iv) neuroinflamação, juntamente com danos axonais e sinais clínicos da doença, como deficiência locomotora. Consequentemente, obtivemos uma patente internacional para reaproveitar DMF para X-ALD (US15/957.601) e a designação de medicamento órfão pela EMA em 2020 (EMA/OD/0000010028).

Agora estamos traduzindo esse conhecimento em um estudo randomizado de fase IIb/III, duplo-cego, controlado por placebo, durante 36 meses, para 40 pacientes com AMN, para determinar se o DMF é eficaz nesses pacientes. Durante os primeiros 24 meses, os pacientes serão divididos em dois grupos (placebo e tratamento ativo) na proporção de 1:2. Seguir-se-á uma fase de extensão de 12 meses, durante a qual todos os pacientes receberão tratamento. Além disso, pretendemos elucidar os mecanismos moleculares que impulsionam a doença e dissecar os efeitos redox-inflamatórios do DMF usando uma abordagem multiômica integrativa, que envolverá sequenciamento de RNA unicelular em PBMC e lipidômica no plasma. Os dados clínicos e moleculares de coortes históricas nacionais e internacionais de AMN e cALD serão reunidos para identificar marcadores de gravidade e progressão. Nosso objetivo é atender às necessidades não atendidas na AMN e, ao mesmo tempo, gerar novos conhecimentos fundamentais que serão úteis para esta e outras axonopatias comuns.