Dimethylfumarat bei Adrenomyeloneuropathie

Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist die häufigste seltene genetische Erkrankung, die die weiße Substanz des Gehirns betrifft. Sie wird durch Mutationen im ABCD1-Gen verursacht, das einen Transporter kodiert, der am Abbau sehr langkettiger Fettsäuren (VLCFA) beteiligt ist. Dadurch reichern sich VLCFA im Gewebe und im Plasma an und dienen als pathognomonischer Biomarker für die Diagnose. Die Krankheit manifestiert sich in zwei Hauptformen: i) Adrenomyeloneuropathie (AMN), gekennzeichnet durch chronisch fortschreitende spastische Paraplegie aufgrund einer distalen Axonopathie, und ii) zerebrale ALD (cALD), eine schnell fortschreitende und tödliche demyelinisierende Leukodystrophie. Die derzeitigen Therapieoptionen sind unzureichend und beschränken sich auf Knochenmarktransplantation und Gentherapie für Patienten mit Hirnentzündungen. Für AMN, von dem 60 % der Patienten betroffen sind, gibt es keine Behandlung.

Wir haben herausgefunden, dass ein Überschuss an VLCFA zur Produktion mitochondrialer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und zu oxidativen Schäden führt, einem wichtigen Faktor für die Pathogenese. Kürzlich haben wir herausgefunden, dass die wichtigste endogene Reaktion auf oxidative Schäden (der NRF-2-Signalweg) bei X-ALD beeinträchtigt ist. Präklinische Tests mit einem NRF2-Aktivator, insbesondere dem aktuellen Medikament zur Behandlung von Multipler Sklerose, Dimethylfumarat (DMF/Tecfidera), zeigten vielversprechende Ergebnisse. Alle wichtigen molekularen und zellulären pathogenen Mechanismen wurden wiederhergestellt, einschließlich: i) mitochondriale Funktion und Biogenese, ii) Redoxhomöostase, iii) bioenergetisches Versagen, iv) Neuroinflammation sowie axonale Schäden und klinische Anzeichen der Krankheit wie Bewegungsbehinderung. Infolgedessen erhielten wir im Jahr 2020 ein internationales Patent für die Wiederverwendung von DMF für X-ALD (US15/957.601) und die Orphan Drug Designation der EMA (EMA/OD/0000010028).

Jetzt übertragen wir dieses Wissen in eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIb/III-Studie über 36 Monate mit 40 AMN-Patienten, um festzustellen, ob DMF bei diesen Patienten wirksam ist. In den ersten 24 Monaten werden die Patienten im Verhältnis 1:2 in zwei Gruppen (Placebo und aktive Behandlung) eingeteilt. Es folgt eine 12-monatige Verlängerungsphase, in der alle Patienten behandelt werden. Darüber hinaus wollen wir die molekularen Mechanismen, die die Krankheit auslösen, aufklären und die redoxinflammatorischen Wirkungen von DMF mithilfe eines integrativen Multi-Omics-Ansatzes analysieren, der die Sequenzierung von Einzelzell-RNA in PBMC und Lipidomics im Plasma umfasst. Die klinischen und molekularen Daten historischer nationaler und internationaler AMN- und cALD-Kohorten werden gepoolt, um Marker für Schweregrad und Verlauf zu identifizieren. Unser Ziel ist es, ungedeckte Bedürfnisse bei AMN zu erfüllen und gleichzeitig neues grundlegendes Wissen zu generieren, das für diese und andere häufige Axonopathien nützlich sein wird.