Dimetilfumarato nell'adrenomieloneuropatia

L’adrenoleucodistrofia (X-ALD) è la malattia genetica rara più comune che colpisce la sostanza bianca del cervello. È causata da mutazioni nel gene ABCD1, che codifica per un trasportatore coinvolto nella degradazione degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA). Di conseguenza, i VLCFA si accumulano nei tessuti e nel plasma, fungendo da biomarcatore patognomonico per la diagnosi. La malattia si manifesta in due forme principali: i) adrenomieloneuropatia (AMN), caratterizzata da paraplegia spastica cronica progressiva dovuta ad assonopatia distale, e ii) ALD cerebrale (cALD), una leucodistrofia demielinizzante fatale e a rapida progressione. Le attuali opzioni terapeutiche sono inadeguate e limitate al trapianto di midollo osseo e alla terapia genica per i pazienti con infiammazione cerebrale. Non è disponibile alcun trattamento per l’AMN, che colpisce il 60% dei pazienti.

Abbiamo scoperto che un eccesso di VLCFA porta alla produzione di specie mitocondriali reattive dell'ossigeno (ROS) e al danno ossidativo, un fattore importante alla base della patogenesi. Più recentemente, abbiamo scoperto che la principale risposta endogena al danno ossidativo (la via NRF-2) è compromessa nell’X-ALD. I test preclinici con un attivatore NRF2, in particolare l’attuale trattamento per la sclerosi multipla, il dimetilfumarato (DMF/Tecfidera), hanno mostrato risultati promettenti. Tutti i principali meccanismi patogeni molecolari e cellulari sono stati ripristinati, tra cui: i) funzione mitocondriale e biogenesi, ii) omeostasi redox, iii) fallimento bioenergetico, iv) neuroinfiammazione, insieme a danno assonale e segni clinici della malattia come disabilità locomotoria. Di conseguenza, abbiamo ottenuto un brevetto internazionale per il riutilizzo del DMF per X-ALD (US15/957,601) e la designazione di farmaco orfano da parte dell'EMA nel 2020 (EMA/OD/0000010028).

Ora stiamo traducendo queste conoscenze in uno studio randomizzato di fase IIb/III, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 36 mesi, su 40 pazienti con AMN, per determinare se il DMF è efficace in tali pazienti. Per i primi 24 mesi, i pazienti saranno divisi in due gruppi (placebo e trattamento attivo) in un rapporto di 1:2. Seguirà una fase di estensione di 12 mesi, durante la quale tutti i pazienti riceveranno il trattamento. Inoltre, miriamo a chiarire i meccanismi molecolari che guidano la malattia e analizzare gli effetti redox-infiammatori del DMF utilizzando un approccio multi-omico integrativo, che coinvolgerà il sequenziamento dell'RNA di singole cellule nelle PBMC e la lipidomica nel plasma. I dati clinici e molecolari provenienti da coorti storiche nazionali e internazionali di AMN e cALD saranno raggruppati per identificare i marcatori di gravità e progressione. Il nostro obiettivo è affrontare i bisogni insoddisfatti dell’AMN generando al contempo nuove conoscenze fondamentali che saranno utili per questa e altre assonopatie comuni.