Fumaran dimetylu w adrenomieloneuropatii

Adrenoleukodystrofia (X-ALD) jest najczęstszą rzadką chorobą genetyczną wpływającą na istotę białą mózgu. Jej przyczyną są mutacje w genie ABCD1, kodującym transporter biorący udział w degradacji bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (VLCFA). W rezultacie VLCFA gromadzą się w tkankach i osoczu, służąc jako patognomoniczny biomarker w diagnostyce. Choroba objawia się w dwóch głównych postaciach: i) adrenomieloneuropatii (AMN), charakteryzującej się przewlekłą postępującą paraplegią spastyczną z powodu dystalnej aksonopatii, oraz ii) mózgowej ALD (cALD), szybko postępującej i śmiertelnej leukodystrofii demielinizacyjnej. Obecne możliwości terapeutyczne są niewystarczające i ograniczają się do przeszczepu szpiku kostnego i terapii genowej u pacjentów z zapaleniem mózgu. Nie ma dostępnego leczenia AMN, który dotyka 60% pacjentów.

Odkryliśmy, że nadmiar VLCFA prowadzi do wytwarzania reaktywnych form tlenu w mitochondriach (ROS) i uszkodzeń oksydacyjnych, co jest głównym czynnikiem patogenezy. Niedawno odkryliśmy, że główna endogenna odpowiedź na uszkodzenia oksydacyjne (szlak NRF-2) jest upośledzona w X-ALD. Badania przedkliniczne z aktywatorem NRF2, w szczególności z obecnym leczeniem stwardnienia rozsianego fumaranem dimetylu (DMF/Tecfidera), wykazały obiecujące wyniki. Przywrócone zostały wszystkie główne molekularne i komórkowe mechanizmy patogenetyczne, w tym: i) funkcja i biogeneza mitochondriów, ii) homeostaza redoks, iii) niewydolność bioenergetyczna, iv) zapalenie układu nerwowego wraz z uszkodzeniem aksonów i klinicznymi objawami choroby, takimi jak niepełnosprawność narządu ruchu. W rezultacie uzyskaliśmy międzynarodowy patent na zmianę przeznaczenia DMF dla X-ALD (US15/957,601) oraz oznaczenie leku sierocego przez EMA w 2020 r. (EMA/OD/0000010028).

Teraz przekładamy tę wiedzę na randomizowane badanie fazy IIb/III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, trwające 36 miesięcy z udziałem 40 pacjentów z AMN, aby określić, czy DMF jest skuteczny u tych pacjentów. Przez pierwsze 24 miesiące pacjenci będą podzieleni na dwie grupy (placebo i leczenie aktywne) w stosunku 1:2. Nastąpi 12-miesięczna faza przedłużenia, podczas której wszyscy pacjenci otrzymają leczenie. Ponadto naszym celem jest wyjaśnienie mechanizmów molekularnych napędzających chorobę i przeanalizowanie redoks-zapalnego działania DMF przy użyciu zintegrowanego podejścia multiomicznego, które obejmie sekwencjonowanie RNA jednokomórkowych w PBMC i lipidomikę w osoczu. Dane kliniczne i molekularne z historycznych krajowych i międzynarodowych kohort AMN i cALD zostaną połączone w celu zidentyfikowania markerów ciężkości i progresji. Naszym celem jest zajęcie się niezaspokojonymi potrzebami AMN, jednocześnie generując nową podstawową wiedzę, która będzie przydatna w przypadku tej i innych powszechnych aksonopatii.