Dimethylfumaraat bij adrenomyeloneuropathie

Adrenoleukodystrofie (X-ALD) is de meest voorkomende zeldzame genetische aandoening die de witte stof van de hersenen aantast. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het ABCD1-gen, dat codeert voor een transporter die betrokken is bij de afbraak van vetzuren met zeer lange ketens (VLCFA). Als gevolg hiervan stapelen VLCFA zich op in weefsels en plasma en dienen ze als een pathognomonische biomarker voor diagnose. De ziekte manifesteert zich in twee hoofdvormen: i) adrenomyeloneuropathie (AMN), gekenmerkt door chronische progressieve spastische paraplegie als gevolg van distale axonopathie, en ii) cerebrale ALD (cALD), een snel voortschrijdende en fatale demyeliniserende leukodystrofie. De huidige therapeutische opties zijn ontoereikend en beperken zich tot beenmergtransplantatie en gentherapie voor patiënten met hersenontsteking. Er is geen behandeling beschikbaar voor AMN, waar 60% van de patiënten last van heeft.

We hebben ontdekt dat een teveel aan VLCFA leidt tot de productie van mitochondriale reactieve zuurstofsoorten (ROS) en oxidatieve schade, een belangrijke factor die de pathogenese aanstuurt. Meer recentelijk hebben we ontdekt dat de belangrijkste endogene reactie op oxidatieve schade (de NRF-2-route) verstoord is bij X-ALD. Preklinische tests met een NRF2-activator, specifiek de huidige behandeling voor multiple sclerose, dimethylfumaraat (DMF/Tecfidera), lieten veelbelovende resultaten zien. Alle belangrijke moleculaire en cellulaire pathogene mechanismen werden hersteld, waaronder: i) mitochondriale functie en biogenese, ii) redoxhomeostase, iii) bio-energetisch falen, iv) neuro-inflammatie, samen met axonale schade en klinische symptomen van de ziekte zoals bewegingsstoornissen. Als gevolg daarvan hebben we in 2020 een internationaal patent verkregen voor de herbestemming van DMF voor X-ALD (US15/957.601) en de weesgeneesmiddelaanduiding door de EMA (EMA/OD/0000010028).

Nu vertalen we deze kennis naar een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase IIb/III-studie gedurende 36 maanden bij 40 AMN-patiënten, om te bepalen of DMF effectief is bij die patiënten. Gedurende de eerste 24 maanden worden de patiënten verdeeld in twee groepen (placebo en actieve behandeling) in een verhouding van 1:2. Er volgt een verlengingsfase van twaalf maanden, waarin alle patiënten behandeld zullen worden. Bovendien willen we de moleculaire mechanismen die de ziekte aandrijven ophelderen en de redox-inflammatoire effecten van DMF ontleden met behulp van een integratieve multi-omics-benadering, waarbij single-cell RNA-sequencing in PBMC en lipidomics in plasma betrokken zullen zijn. De klinische en moleculaire gegevens van historische nationale en internationale AMN- en cALD-cohorten zullen worden samengevoegd om markers van ernst en progressie te identificeren. Ons doel is om onvervulde behoeften op het gebied van AMN aan te pakken en tegelijkertijd nieuwe fundamentele kennis te genereren die nuttig zal zijn voor deze en andere veel voorkomende axonopathieën.