Dimethylfumarat i Adrenomyeloneuropati

Adrenoleukodystrofi (X-ALD) er den mest almindelige sjældne genetiske lidelse, der påvirker hjernens hvide substans. Det er forårsaget af mutationer i ABCD1-genet, som koder for en transportør, der er involveret i nedbrydningen af ​​meget langkædede fedtsyrer (VLCFA). Som et resultat akkumuleres VLCFA i væv og plasma, der tjener som en patognomonisk biomarkør til diagnose. Sygdommen viser sig i to hovedformer: i) adrenomyeloneuropati (AMN), karakteriseret ved kronisk progressiv spastisk paraplegi på grund af distal axonopati, og ii) cerebral ALD (cALD), en hurtigt fremadskridende og fatal demyeliniserende leukodystrofi. De nuværende terapeutiske muligheder er utilstrækkelige, begrænset til knoglemarvstransplantation og genterapi til patienter med cerebral betændelse. Ingen behandling er tilgængelig for AMN, som påvirker 60 % af patienterne.

Vi har opdaget, at overskydende VLCFA fører til produktion af mitokondrielle reaktive oxygenarter (ROS) og oxidativ skade, en vigtig faktor, der driver patogenesen. For nylig fandt vi, at den vigtigste endogene reaktion på oxidativ skade (NRF-2-vejen) er svækket i X-ALD. Prækliniske tests med en NRF2-aktivator, specifikt den nuværende behandling for multipel sklerose, dimethylfumarat (DMF/Tecfidera), viste lovende resultater. Alle større molekylære og cellulære patogene mekanismer blev genoprettet, herunder: i) mitokondriel funktion og biogenese, ii) redox-homeostase, iii) bioenergetisk svigt, iv) neuroinflammation, sammen med aksonal skade og kliniske tegn på sygdommen såsom bevægelseshæmning. Som følge heraf opnåede vi et internationalt patent for genanvendelse af DMF til X-ALD (US15/957.601) og Orphan Drug Designation af EMA i 2020 (EMA/OD/0000010028).

Nu omsætter vi denne viden til et randomiseret fase IIb/III dobbeltblindt placebokontrolleret studie over 36 måneder for 40 AMN-patienter for at afgøre, om DMF er effektivt hos disse patienter. I de første 24 måneder vil patienter blive opdelt i to grupper (placebo og aktiv behandling) i forholdet 1:2. Der følger en forlængelsesfase på 12 måneder, hvor alle patienter vil modtage behandling. Desuden sigter vi mod at belyse de molekylære mekanismer, der driver sygdommen og dissekere de redox-inflammatoriske virkninger af DMF ved hjælp af en integreret multi-omics-tilgang, som vil involvere enkeltcellet RNA-sekventering i PBMC og lipidomics i plasma. De kliniske og molekylære data fra historiske nationale og internationale AMN- og cALD-kohorter vil blive samlet for at identificere markører for sværhedsgrad og progression. Vores mål er at imødekomme udækkede behov i AMN og samtidig generere ny grundlæggende viden, som vil være nyttig for denne og andre almindelige axonopatier.