Ensimmäinen ihmisissä suoritettu annoksen eskalaatiotutkimus XMT-1536:sta syövissä, jotka todennäköisesti ilmentävät NaPi2b:tä

Yleiset sisällyttämiskriteerit (annoksen lisäämistä, laajentamista ja UPLIFTiä varten):

• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
• Mitattavissa oleva sairaus RECISTin version 1.1 mukaan
• Kaikkien aikaisemman hoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten tasoittuminen ≤ asteeseen 1 (paitsi hiustenlähtö, vakaa immuuniperäinen toksisuus, kuten kilpirauhasen vajaatoiminta hormonikorvaushoitoon, lisämunuaisten vajaatoiminta ≤10 mg:lla päivittäin prednisonia [tai vastaavaa], krooninen asteen 2 perifeerinen sensori neuropatia aiemman taksaanihoidon jälkeen).
• Sydämen vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % tai ≥ laitoksen normaalin alaraja joko Echo- tai MUGA-skannauksella

• Riittävä elimen toiminta seuraavien kriteerien mukaan:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500 solua/mm3
  2. Verihiutalemäärä ≥100 000/mm3
  3. Hemoglobiini ≥9 g/dl
  4. Potilaat, jotka eivät saa antikoagulaatiohoitoa: INR, aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ja protrombiiniaika (PT) ovat kaikki 1,2 kertaa laitoksen normaalin ylärajan (ULN) sisällä. Antikoagulaatiohoitoa saavat potilaat ovat sallittuja, jos heidän asiaankuuluvat laboratorioarvonsa ovat terapeuttisen ikkunan sisällä.
  5. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥45 ml/min
  6. Kokonaisbilirubiini ≤ ULN
  7. g. Potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymän tai stabiilin kroonisen hemolyyttisen anemian (esim. perinnöllinen sferosytoosi, sirppisolusairaus, talassemia intermedia) vuoksi oireeton kohonnut konjugoimaton bilirubiini, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan Sponsor Medical Monitorin kanssa.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST tai SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT tai SGPT) ≤1,5 ​​kertaa laitoksen ULN.
• Albumiini ≥3,0 g/dl
• Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus.

Yleiset poissulkemiskriteerit (annoksen suurentamista, laajentamista ja UPLIFTiä varten):

• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta, systeeminen syöpähoito aikaisemman hoidon 28 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai äskettäinen sädehoito, jonka toksisuus on ratkaisematonta tai mahdollisen toksisuuden aikaikkunassa .
• Potilaat, joilla on hoitamattomia keskushermoston etäpesäkkeitä (mukaan lukien uudet ja etenevät aivometastaasit), aiempi leptomeningeaalinen etäpesäke tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.
• Nykyinen tunnettu aktiivinen HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -virusinfektio.
• Aiempi maksasairaus, kuten maksakirroosi, maksafibroosi
• Nykyinen vakava, hallitsematon systeeminen sairaus (esim. kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen, keuhko- tai aineenvaihduntasairaus) tai väliaikainen sairaus, joka voi häiritä protokollakohtaisia ​​arviointeja.
• Nykyinen joko jatkuva tai ajoittainen lisähappihoito.
• Aiemmin epäilty keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma, ei-melanooma-ihosyöpä tai muu pahanlaatuinen kasvain, jolla on samanlainen odotettu parantava tulos.
• Aktiivinen sarveiskalvosairaus tai sarveiskalvon sairaus 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista
• Voimakkaiden CYP450 3A:n estäjien tai indusoijien käyttö, joita ei voida keskeyttää tutkimushoidon aikana
• Huoneilman happisaturaatio <93 %

UPLIFTin munasarjasyövän sisällyttämiskriteerit:

• Korkealaatuisen seroosin munasarjasyövän histologinen diagnoosi, joka sisältää munanjohdin tai primaarisen vatsakalvon syövän, joka on metastaattinen tai uusiutuva.

• Platinaresistentti sairaus

  1. Potilaiden, jotka ovat saaneet vain 1 sarja platinapohjaista hoitoa, on täytynyt saada vähintään 4 platinasykliä, heillä on täytynyt saada vaste [täydellinen vaste/remissio (CR) tai osittainen vaste/remissio (PR)] ja sen jälkeen edennyt 3:n välillä kuukautta ja ≤ 6 kuukautta viimeisen platinaannoksen jälkeen
  2. Potilaiden, jotka ovat saaneet 2–4 aiempaa hoitosarjaa, on täytynyt saada vähintään 4 platinasykliä ja sen jälkeen edetä 6 kuukauden kuluessa viimeisen platinaannoksen päivämäärästä.

• Yhdestä neljään aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa munasarjasyövälle

  a. Aiempi bevasitsumabihoito vaaditaan potilailta, joilla on 1–2 aikaisempaa hoitolinjaa

• Potilaiden on oltava valmiita toimittamaan arkistoitu kasvainkudosblokki tai -levyt tai, jos niitä ei ole saatavilla, heille on suoritettava toimenpide uuden kasvainbiopsian saamiseksi käyttämällä vähäriskistä, lääketieteellisesti rutiinimenettelyä

UPLIFTin munasarjasyövän poissulkemiskriteerit:

• Heikkolaatuiset, kirkkaat solut, endometrioidi-, limakalvo-, karsinosarkooma-, sukusolu-, sekahistologia- tai stroomakasvaimet
• Aiempi hoito mirvetuksimabsoravtansiinilla tai muulla antitubuliinia sisältävällä ADC:llä
• Primaarinen platinaresistentti sairaus, joka määritellään vasteen puuttumisena tai etenemisenä 3 kuukauden kuluessa etulinjan platinaa sisältävän hoidon päättymisestä.
• Osallistuminen tämän tutkimuksen DES- tai EXP-segmentteihin

QTc-alatutkimuksen munasarjasyövän inkluusiokriteerit:

Huomautus: potilaiden on täytettävä kaikki UPLIFT-kohorttikriteerit voidakseen osallistua QTc-alatutkimukseen

• Tutkimuspotilas on suostunut jäämään klinikalle QTc:hen liittyvien lisätutkimustoimintojen ajaksi syklin 1 ja 3 päivänä.

QTc-alatutkimuksen munasarjasyövän poissulkemiskriteerit:

• Vahvojen CYP450 3A:n indusoijien käyttö.
• Hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt, esimerkiksi eteisvärinä, jossa kammiovaste levossa > 100 lyöntiä minuutissa. vasen nippuhaara (LBBB)
• Tunnettu minkä tahansa sydänläpän poikkeavuus (joko ahtauma tai regurgitaatio), joka on vakavampi kuin kohtalainen.
• Koehenkilöt, jotka eivät ole sinusrytmissä seulonnassa, kun syke >45- <100
• Mikä tahansa EKG-poikkeama, joka voi häiritä QT-ajan mittaamista