Erste Studie zur Dosissteigerung von XMT-1536 am Menschen bei Krebserkrankungen, die wahrscheinlich NaPi2b exprimieren

Allgemeine Einschlusskriterien (für Dosiseskalation, -erweiterung und -ERHÖHUNG):

• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Messbare Krankheit gemäß RECIST, Version 1.1
• Abklingen aller akuten toxischen Wirkungen früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf ≤ Grad 1 (außer Alopezie, stabile immunvermittelte Toxizität wie Hypothyreose bei Hormonersatz, Nebenniereninsuffizienz bei ≤ 10 mg Prednison [oder Äquivalent] täglich, chronische periphere sensorische Wirkung Grad 2). Neuropathie nach vorheriger Taxantherapie).
• Kardiale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % oder ≥ der unteren Normgrenze der Einrichtung, entweder durch Echo- oder MUGA-Scan

• Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 Zellen/mm3
  2. Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3
  3. Hämoglobin ≥9 g/dl
  4. Bei Patienten, die keine Antikoagulationstherapie erhalten: INR, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) liegen alle innerhalb des 1,2-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) der Einrichtung. Patienten unter Antikoagulationstherapie sind zugelassen, wenn ihre relevanten Laborwerte innerhalb des therapeutischen Fensters liegen.
  5. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥45 ml/min
  6. Gesamtbilirubin ≤ ULN
  7. G. Patienten mit asymptomatischen Erhöhungen des unkonjugierten Bilirubins aufgrund des Gilbert-Syndroms oder einer stabilen chronischen hämolytischen Anämie (z. B. hereditäre Sphärozytose, Sichelzellenanämie, Thalassämie intermedia) können nach Rücksprache mit dem Sponsor Medical Monitor berechtigt sein.
• Aspartataminotransferase (AST oder SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT oder SGPT) ≤1,5-faches institutionelles ULN.
• Albumin ≥3,0 g/dl
• Kann eine Einverständniserklärung abgeben.

Allgemeine Ausschlusskriterien (für Dosiseskalation, -expansion und -UPLIFT):

• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung, systemische Krebstherapie innerhalb von weniger als 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie vor Beginn der Studienbehandlung oder kürzlich durchgeführte Strahlentherapie mit ungelöster Toxizität oder innerhalb eines Zeitfensters potenzieller Toxizität .
• Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen (einschließlich neuer und fortschreitender Hirnmetastasen), Vorgeschichte von leptomeningealen Metastasen oder karzinomatöser Meningitis.
• Derzeit bekannte aktive Infektion mit HIV, Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus.
• Vorgeschichte von Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, Leberfibrose
• Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-, Lungen- oder Stoffwechselerkrankung) oder interkurrente Erkrankung, die die Beurteilung gemäß Protokoll beeinträchtigen könnte.
• Derzeitiger Einsatz einer konstanten oder intermittierenden zusätzlichen Sauerstofftherapie.
• Anamnese mit Verdacht auf Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme eines entsprechend behandelten Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, eines nicht-melanozytären Hautkarzinoms oder einer anderen bösartigen Erkrankung mit einem ähnlichen erwarteten Heilungsergebnis.
• Aktive Hornhauterkrankung oder Hornhauterkrankung in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung
• Verwendung starker CYP450-3A-Inhibitoren oder -Induktoren, die während der Studienbehandlung nicht abgesetzt werden können
• Sauerstoffsättigung der Raumluft <93 %

Einschlusskriterien für Eierstockkrebs bei UPLIFT:

• Histologische Diagnose von hochgradigem serösem Eierstockkrebs, einschließlich Eileiterkrebs, oder primärem Peritonealkrebs, der metastasiert oder rezidiviert.

• Platinresistente Krankheit

  1. Patienten, die nur eine platinbasierte Therapielinie erhalten haben, müssen mindestens 4 Zyklen Platin erhalten haben, ein Ansprechen gezeigt haben [vollständiges Ansprechen/Remission (CR) oder teilweises Ansprechen/Remission (PR)] und dann zwischen 3 und 3 Jahren eine Progression aufweisen Monate und ≤ 6 Monate nach dem Datum der letzten Platindosis
  2. Patienten, die zuvor 2 bis 4 Therapielinien erhalten haben, müssen mindestens 4 Zyklen Platin erhalten haben und dann innerhalb von 6 Monaten nach dem Datum der letzten Platindosis eine Progression aufweisen

• Eine bis vier vorherige systemische Therapielinien für Eierstockkrebs

  A. Bei Patienten mit 1 bis 2 vorangegangenen Therapielinien ist eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab erforderlich

• Die Patienten müssen bereit sein, einen archivierten Tumorgewebeblock oder Objektträger zur Verfügung zu stellen oder, falls diese nicht verfügbar sind, sich einem Verfahren zur Entnahme einer neuen Tumorbiopsie unter Verwendung eines risikoarmen, medizinisch routinemäßigen Verfahrens zu unterziehen

Ausschlusskriterien für Eierstockkrebs für UPLIFT:

• Niedriggradige, klarzellige, endometrioide, schleimige, Karzinosarkom-, Keimzell-, gemischte Histologie- oder Stromatumoren
• Vorherige Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin oder einem anderen ADC, das eine Antitubulin-Wirklast enthält
• Primäre platinresistente Erkrankung, definiert durch fehlendes Ansprechen oder durch Progression innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der platinhaltigen Erstlinientherapie.
• Teilnahme an DES- oder EXP-Segmenten dieser Studie

Einschlusskriterien für Eierstockkrebs für die QTc-Teilstudie:

Hinweis: Patienten müssen alle Einschlusskriterien für die UPLIFT-Kohorte erfüllen, um an der QTc-Teilstudie teilnehmen zu können

• Der Studienpatient hat zugestimmt, für die zusätzlichen QTc-bezogenen Studienaktivitäten am ersten Tag von Zyklus 1 und Zyklus 3 in der Klinik zu bleiben.

Ausschlusskriterien für Eierstockkrebs für die QTc-Teilstudie:

• Verwendung starker CYP450 3A-Induktoren.
• Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, zum Beispiel Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Reaktion im Ruhezustand > 100 Schläge pro Minute. Linksschenkelblock (LBBB)
• Bekannte Anomalie einer Herzklappe (entweder Stenose oder Regurgitation), deren Schweregrad mehr als mäßig ist.
• Probanden, die sich beim Screening nicht im Sinusrhythmus befanden und eine Herzfrequenz >45–<100 hatten
• Jede EKG-Anomalie, die die Messung des QT-Intervalls beeinträchtigen kann