Primer estudio de aumento de dosis en humanos de XMT-1536 en cánceres con probabilidad de expresar NaPi2b

Criterios generales de inclusión (para aumento, expansión y aumento de dosis):

• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Enfermedad medible según RECIST, versión 1.1
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de terapias o procedimientos quirúrgicos previos a ≤ Grado 1 (excepto alopecia, toxicidad estable relacionada con el sistema inmunológico, como hipotiroidismo con reemplazo hormonal, insuficiencia suprarrenal con ≤ 10 mg diarios de prednisona [o equivalente], trastornos sensoriales periféricos crónicos de Grado 2 neuropatía después de un tratamiento previo con taxanos).
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cardíaca ≥50 % o ≥ el límite inferior normal de la institución mediante ecografía o exploración MUGA

• Función adecuada de los órganos según lo definido por los siguientes criterios:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/mm3
  2. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL
  4. En pacientes que no reciben terapia anticoagulante: INR, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y tiempo de protrombina (PT), todos dentro de 1,2 veces el límite superior normal (LSN) de la institución. Se permiten pacientes en tratamiento anticoagulante si sus valores de laboratorio relevantes están dentro de la ventana terapéutica.
  5. Tasa de filtración glomerular (TFG) estimada ≥45 ml/min
  6. Bilirrubina total ≤LSN
  7. gramo. Los pacientes con elevaciones asintomáticas de la bilirrubina no conjugada debido al síndrome de Gilbert o anemia hemolítica crónica estable (p. ej., esferocitosis hereditaria, anemia de células falciformes, talasemia intermedia) pueden ser elegibles después de hablar con el monitor médico patrocinador.
• Aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT o SGPT) ≤1,5 ​​veces el LSN institucional.
• Albúmina ≥3,0 g/dL
• Capaz de dar consentimiento informado.

Criterios de exclusión generales (para aumento, expansión y aumento de dosis):

• Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio, terapia sistémica contra el cáncer dentro de los 28 días o 5 vidas medias de la terapia anterior antes de comenzar el tratamiento del estudio, o radioterapia reciente con toxicidad no resuelta o dentro de un período de tiempo de toxicidad potencial, lo que sea menor. .
• Pacientes con metástasis en el SNC no tratadas (incluidas metástasis cerebrales nuevas y progresivas), antecedentes de metástasis leptomeníngea o meningitis carcinomatosa.
• Infección activa conocida actual por VIH, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C.
• Historia previa de enfermedad hepática como cirrosis hepática, fibrosis hepática.
• Enfermedad sistémica grave actual no controlada (p. ej., enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa) o enfermedad intercurrente que podría interferir con las evaluaciones según protocolo.
• Uso actual de oxigenoterapia suplementaria constante o intermitente.
• Historia de sospecha de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma u otras neoplasias malignas con un resultado curativo esperado similar.
• Enfermedad corneal activa o antecedentes de enfermedad corneal dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción
• Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP450 3A que no se pueden suspender mientras se recibe el tratamiento del estudio.
• Saturación de oxígeno en el aire ambiente <93%

Criterios de inclusión del cáncer de ovario para UPLIFT:

• Diagnóstico histológico de cáncer de ovario seroso de alto grado, que incluye las trompas de Falopio, o cáncer peritoneal primario, que es metastásico o recurrente.

• Enfermedad resistente al platino

  1. Los pacientes que solo han recibido 1 línea de terapia basada en platino deben haber recibido al menos 4 ciclos de platino, deben haber tenido una respuesta [respuesta/remisión completa (CR) o respuesta/remisión parcial (PR)] y luego progresar entre 3 meses y ≤ 6 meses después de la fecha de la última dosis de platino
  2. Los pacientes que hayan recibido de 2 a 4 líneas de terapia previa deben haber recibido al menos 4 ciclos de platino y luego haber progresado dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de la última dosis de platino.

• De una a 4 líneas previas de terapia sistémica para el cáncer de ovario.

  a. Se requiere tratamiento previo con bevacizumab para pacientes con 1 o 2 líneas de terapia previas.

• Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar un bloque o portaobjetos de tejido tumoral de archivo o, si no están disponibles, someterse a un procedimiento para obtener una nueva biopsia del tumor mediante un procedimiento de rutina médica y de bajo riesgo.

Criterios de exclusión del cáncer de ovario para UPLIFT:

• Tumores de bajo grado, de células claras, endometrioides, mucinosos, carcinosarcoma, de células germinales, de histología mixta o estromales.
• Tratamiento previo con mirvetuximab soravtansina u otro ADC que contenga una carga útil de antitubulina
• Enfermedad primaria resistente al platino, definida por una falta de respuesta o por progresión dentro de los 3 meses posteriores a completar la terapia de primera línea que contiene platino.
• Participación en segmentos DES o EXP de este estudio.

Criterios de inclusión del cáncer de ovario para el subestudio QTc:

Nota: los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión de la cohorte UPLIFT para poder participar en el subestudio QTc

• El paciente del estudio aceptó permanecer en la clínica para las actividades adicionales del estudio relacionadas con QTc el día 1 del ciclo 1 y el ciclo 3.

Criterios de exclusión del cáncer de ovario para el subestudio QTc:

• Uso de inductores potentes CYP450 3A.
• Arritmias cardíacas no controladas, por ejemplo, fibrilación auricular con una respuesta ventricular en reposo > 100 latidos por minuto. bloqueo de rama izquierda (BRI)
• Anomalía conocida de cualquier válvula cardíaca (ya sea estenosis o regurgitación) que tiene una gravedad superior a moderada.
• Sujetos que no estaban en ritmo sinusal en el momento de la selección con FC >45-<100
• Cualquier anomalía del ECG que pueda interferir con la medición del intervalo QT.