Første-i-menneskelige dosiseskaleringsundersøgelse af XMT-1536 i kræftformer, der sandsynligvis vil udtrykke NaPi2b

Generelle inklusionskriterier (for dosiseskalering, udvidelse og UPLIFT):

• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Målbar sygdom i henhold til RECIST, version 1.1
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til ≤grad 1 (undtagen alopeci, stabil immunrelateret toksicitet såsom hypothyroidisme ved hormonsubstitution, binyrebarkinsufficiens på ≤10 mg daglig prednison [eller tilsvarende], kronisk grad 2 perifer sensorisk neuropati efter tidligere taxanbehandling).
• Hjerte venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % eller ≥ institutionens nedre normalgrænse ved enten ekko- eller MUGA-scanning

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500 celler/mm3
  2. Blodpladeantal ≥100.000/mm3
  3. Hæmoglobin ≥9 g/dL
  4. Hos patienter, der ikke er i antikoagulationsbehandling: INR, aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og protrombintid (PT) alle inden for 1,2 gange institutionens øvre normalgrænse (ULN). Patienter i antikoagulationsbehandling er tilladt, hvis deres relevante laboratorieværdier er inden for det terapeutiske vindue.
  5. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥45 ml/min
  6. Total bilirubin ≤ULN
  7. g. Patienter med asymptomatiske stigninger i ukonjugeret bilirubin på grund af Gilberts syndrom eller stabil kronisk hæmolytisk anæmi (f.eks. arvelig sfærocytose, seglcellesygdom, thalassæmi intermedia) kan være kvalificerede efter drøftelse med Sponsor Medical Monitor.
• Aspartataminotransferase (AST eller SGOT) og alaninaminotransferase (ALT eller SGPT) ≤1,5 ​​gange den institutionelle ULN.
• Albumin ≥3,0 g/dL
• Kan give informeret samtykke.

Generelle ekskluderingskriterier (for dosiseskalering, udvidelse og UPLIFT):

• Større operation inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, systemisk anti-cancerterapi inden for de mindste 28 dage eller 5 halveringstider af den tidligere behandling før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller nylig strålebehandling med uafklaret toksicitet eller inden for et tidsvindue af potentiel toksicitet .
• Patienter med ubehandlede CNS-metastaser (inklusive nye og progressive hjernemetastaser), historie med leptomeningeal metastaser eller carcinomatøs meningitis.
• Aktuel kendt aktiv infektion med HIV, hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus.
• Tidligere leversygdomme såsom levercirrhose, hepatisk fibrose
• Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolisk sygdom) eller interkurrent sygdom, der kan interferere med pr-protokol-evalueringer.
• Nuværende brug af enten konstant eller intermitterende supplerende iltbehandling.
• Anamnese med mistanke om pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Anamnese med anden malignitet inden for de sidste 2 år, bortset fra passende behandlet carcinom in situ i cervix, non-melanom hudcarcinom eller anden malignitet med et lignende forventet helbredende resultat.
• Aktiv hornhindesygdom eller historie med hornhindesygdom inden for 12 måneder før tilmelding
• Brug af stærke CYP450 3A-hæmmere eller -inducere, som ikke kan seponeres, mens du modtager undersøgelsesbehandling
• Iltmætning på rumluft <93 %

Inklusionskriterier for ovariecancer for UPLIFT:

• Histologisk diagnose af serøs ovariecancer af høj kvalitet, som omfatter æggeleder eller primær peritoneal cancer, der er metastatisk eller tilbagevendende.

• Platin-resistent sygdom

  1. Patienter, der kun har haft 1 linie af platin-baseret behandling, skal have modtaget mindst 4 cyklusser af platin, skal have haft et respons [komplet respons/remission (CR) eller delvis respons/remission (PR)] og derefter udviklet sig mellem 3. måneder og ≤ 6 måneder efter datoen for den sidste dosis platin
  2. Patienter, der har modtaget 2 til 4 linjers tidligere behandling, skal have modtaget mindst 4 cyklusser platin og derefter udviklet sig inden for 6 måneder efter datoen for den sidste dosis platin

• En til 4 tidligere linjer med systemisk terapi for ovariecancer

  en. Forudgående behandling med bevacizumab er påkrævet for patienter med 1 til 2 tidligere behandlingslinjer

• Patienter skal være villige til at give en arkiveret tumorvævsblok eller -objektglas eller, hvis de ikke er tilgængelige, gennemgå en procedure for at få en ny tumorbiopsi ved hjælp af en lavrisiko, medicinsk rutineprocedure

Udelukkelseskriterier for ovariecancer for UPLIFT:

• Lavgradige, klare celle-, endometrioid-, mucinøse, carcinosarkom-, kimcelle-, blandet histologi- eller stromale tumorer
• Tidligere behandling med mirvetuximab soravtansin eller en anden ADC indeholdende en antitubulin nyttelast
• Primær platinresistent sygdom, defineret ved manglende respons eller ved progression inden for 3 måneder efter afsluttet frontlinjebehandling, platinholdig behandling.
• Deltagelse i DES- eller EXP-segmenter af denne undersøgelse

Inklusionskriterier for ovariecancer for QTc-delstudie:

Bemærk: Patienter skal opfylde alle UPLIFT-kohorte-inklusionskriterier for at deltage i QTc-underundersøgelsen

• Undersøgelsespatienten har indvilget i at forblive i klinikken for de yderligere QTc-relaterede undersøgelsesaktiviteter på dag 1 i cyklus 1 og cyklus 3.

Udelukkelseskriterier for ovariecancer for QTc-underundersøgelse:

• Brug af stærke CYP450 3A inducere.
• Ukontrollerede hjertearytmier, for eksempel atrieflimren med ventrikulær respons i hvile > 100 slag i minuttet. venstre grenblok (LBBB)
• Kendt abnormitet af enhver hjerteklap (enten stenose eller regurgitation), der er større end moderat i sværhedsgrad.
• Forsøgspersoner ikke i sinusrytme ved screening med HR >45- <100
• Enhver EKG-abnormitet, der kan forstyrre målingen af ​​QT-intervallet