Första-i-human dosupptrappningsstudie av XMT-1536 i cancer som sannolikt kommer att uttrycka NaPi2b

Allmänna inklusionskriterier (för dosökning, expansion och UPLIFT):

• ECOG-prestandastatus 0 eller 1
• Mätbar sjukdom enligt RECIST, version 1.1
• Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare terapi eller kirurgiska ingrepp till ≤Grad 1 (förutom alopeci, stabil immunrelaterad toxicitet såsom hypotyreos vid hormonersättning, binjurebarksvikt på ≤10 mg dagligen prednison [eller motsvarande], kronisk grad 2 perifer sensorisk neuropati efter tidigare taxanbehandling).
• Cardiac left ventricular ejection fraktion (LVEF) ≥50 % eller ≥ institutionens nedre normalgräns genom antingen eko- eller MUGA-skanning

• Tillräcklig organfunktion enligt följande kriterier:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500 celler/mm3
  2. Trombocytantal ≥100 000/mm3
  3. Hemoglobin ≥9 g/dL
  4. Hos patienter som inte behandlas med antikoagulering: INR, aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och protrombintid (PT) allt inom 1,2 gånger institutionens övre normalgräns (ULN). Patienter på antikoaguleringsterapi tillåts om deras relevanta laboratorievärden ligger inom det terapeutiska fönstret.
  5. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥45 ml/min
  6. Totalt bilirubin ≤ULN
  7. g. Patienter med asymtomatiska förhöjningar av okonjugerat bilirubin på grund av Gilberts syndrom eller stabil kronisk hemolytisk anemi (t.ex. ärftlig sfärocytos, sicklecellssjukdom, thalassemia intermedia) kan vara berättigade efter diskussion med Sponsor Medical Monitor.
• Aspartataminotransferas (AST eller SGOT) och alaninaminotransferas (ALT eller SGPT) ≤1,5 ​​gånger institutionell ULN.
• Albumin ≥3,0 g/dL
• Kan ge informerat samtycke.

Allmänna uteslutningskriterier (för dosökning, expansion och UPLIFT):

• Större operation inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling, systemisk anticancerterapi inom minst 28 dagar eller 5 halveringstider från föregående behandling innan studiebehandlingen påbörjades, eller nyligen genomförd strålbehandling med olöst toxicitet eller inom ett tidsfönster av potentiell toxicitet .
• Patienter med obehandlade CNS-metastaser (inklusive nya och progressiva hjärnmetastaser), historia av leptomeningeal metastaser eller karcinomatös meningit.
• Aktuell känd aktiv infektion med HIV, hepatit B-virus eller hepatit C-virus.
• Tidigare leversjukdomar såsom levercirros, leverfibros
• Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. kliniskt signifikant kardiovaskulär, pulmonell eller metabolisk sjukdom) eller interkurrent sjukdom som kan störa utvärderingar per protokoll.
• Nuvarande användning av antingen konstant eller intermittent kompletterande syrgasbehandling.
• Anamnes med misstänkt pneumonit eller interstitiell lungsjukdom.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Historik av annan malignitet under de senaste 2 åren, förutom lämpligt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom eller annan malignitet med liknande förväntat kurativt resultat.
• Aktiv hornhinnesjukdom, eller historia av hornhinnesjukdom inom 12 månader före inskrivning
• Användning av starka CYP450 3A-hämmare eller inducerare som inte kan avbrytas under studiebehandling
• Syremättnad på rumsluft <93 %

Inklusionskriterier för äggstockscancer för UPLIFT:

• Histologisk diagnos av höggradig serös äggstockscancer, som inkluderar äggledaren eller primär peritonealcancer, som är metastaserad eller återkommande.

• Platina-resistent sjukdom

  1. Patienter som endast har haft en rad platinabaserad behandling måste ha fått minst 4 cykler av platina, måste ha fått ett svar [fullständig respons/remission (CR) eller partiell respons/remission (PR)] och sedan utvecklats mellan 3 månader och ≤ 6 månader efter datumet för den sista platinadosen
  2. Patienter som har fått 2 till 4 rader av tidigare behandling måste ha fått minst 4 cykler platina och sedan utvecklats inom 6 månader efter datumet för den sista platinadosen

• En till 4 tidigare rader av systemisk terapi för äggstockscancer

  a. Tidigare behandling med bevacizumab krävs för patienter med 1 till 2 tidigare behandlingslinjer

• Patienter måste vara villiga att tillhandahålla ett arkiverat tumörvävnadsblock eller objektglas eller om de inte är tillgängliga, genomgå en procedur för att få en ny tumörbiopsi med hjälp av en medicinsk rutinprocedur med låg risk.

Uteslutningskriterier för äggstockscancer för UPLIFT:

• Låggradig, klarcells-, endometrioid-, mucinös, karcinosarkom-, könscellstumör, blandad histologi eller stromala tumörer
• Tidigare behandling med mirvetuximab soravtansin eller annan ADC som innehåller en antitubulinnyttolast
• Primär platinaresistent sjukdom, definierad av bristande respons eller av progression inom 3 månader efter avslutad frontlinjebehandling som innehåller platina.
• Deltagande i DES- eller EXP-segment av denna studie

Inklusionskriterier för äggstockscancer för QTc-delstudie:

Obs: patienter måste uppfylla alla UPLIFT-kohort-inklusionskriterier för att kunna delta i QTc-delstudien

• Studiepatienten har gått med på att stanna kvar på kliniken för de ytterligare QTc-relaterade studieaktiviteterna på dag 1 av cykel 1 och cykel 3.

Uteslutningskriterier för äggstockscancer för QTc-delstudie:

• Användning av starka CYP450 3A-inducerare.
• Okontrollerade hjärtarytmier, till exempel förmaksflimmer med kammarsvar i vila > 100 slag per minut. vänster grenblock (LBBB)
• Känd abnormitet i alla hjärtklaffar (antingen stenos eller uppstötningar) som är större än måttlig i svårighetsgrad.
• Försökspersoner inte i sinusrytm vid screening med HR >45- <100
• Alla EKG-avvikelser som kan störa mätningen av QT-intervallet